Auteur / Autrice : | Lionel Bosco |
Direction : | Sylvain Marque, Jean-Paul Bremond |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences chimiques |
Date : | Soutenance le 20/11/2015 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille) |
Jury : | Président / Présidente : Gérard Audran |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Michel Franconi | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Doris, Anne Robert |
Résumé
Ce travail expose deux stratégies pour le développement de nouveaux agents de contraste pour le diagnostic par IRM rehaussée par l’effet Overhauser.Le premier thème de ce travail est consacré au développement d’une sonde radicalaire, de type nitroxyde, capable de modifier sa signature RPE (Résonance Paramagnétique Electronique) en fonction d’une activité enzymatique. Cette modification, due à un changement conformationnel, a permis une irradiation microonde sélective de la sonde libérée par protéolyse. Cette particularité a pu être appliquée à l’IRM rehaussée par l’effet Overhauser et une amélioration du contraste de l’image de 1200% in vitro a été observée après hydrolyse enzymatique. Du fait de contraintes techniques, une amélioration du contraste de 600% a été obtenue in vivo alors que de nos jours,les agents de contraste les plus courants en clinique, basés sur des complexes de GdIII, améliorent le contraste de l’image d’environ 50 %. Le second thème aborde la synthèse et l’étude physico-chimique d’alcoxyamines, précurseurs de nitroxydes, pour le diagnostic par IRM rehaussée par l’effet Overhauser. Le point clé de cette approche repose sur l’activation de ces molécules afin de libérer rapidement le nitroxyde in situ. Les résultats de monoactivation chimique étant encourageants, la double activation chimique de ces nouvelles alcoxyamines a permis d’abaisser drastiquement le temps de demi-vie de l’une d’entre elles pour obtenir des valeurs compatibles avec des applications en diagnostic. Un pseudo-peptide sélectif de la chymotrypsine a également été greffé,ce qui a permis d’aboutir à une alcoxyamine modèle qui permettra de valider le concept de diagnostic recherché.