Préparation et réactivité des 5-alkoxyoxazoles : application en synthèse organique et bio-organique

• Auteur / Autrice : Laurie-Anne Jouanno
• Direction : Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Diels-Alder, Réaction de

Chimie bioorganique

Oxazoles

Pyridine -- Dérivés

Mots clés libres

Bioconjugaison

Conjugaison orthogonale

Triplites

Résumé

La conjugaison bioorthogonale est actuellement un domaine de recherche en pleine expansion. L’objectif de cette thèse est d’élargir le nombre de réactions de ligation bioorthogonale actuellement disponibles pour, à terme, contribuer au développement de nouveaux réactifs hétéromultifonctionnels, structures faisant coexister plusieurs réactifs de bioconjugaison sur une seule plateforme. A cet effet, la réaction irréversible de Kondrat'eva faisant intervenir une première étape d'hétéro Diels-Alder entre des 5-alkoxyoxazoles et des oléfines pauvres en électron suivie d’une aromatisation a été étudiée. Cette approche a permis le marquage de biomolécules et la préparation d’une sonde peptidique permettant la détection d’une enzyme surexprimée lors d’un cancer. De plus, les motifs 5-alkoxyoxazoles ainsi que les 3-hydroxypyridines générées au cours de la réaction de Kondrat’eva, sont présents dans de nombreux produits naturels, intermédiaires de synthèse ou composés biologiquement actifs. Ainsi, la première partie de cette thèse est consacrée à l’optimisation de la synthèse des 5-alkoxyoxazoles à partir d'α-triflyoxyesters et de dérivés nitrile via une réaction de type Ritter. Les hétérocycles ainsi formés sont utilisés dans la deuxième partie du manuscrit pour préparer les 3- hydroxypyridines 2,6-disubstituées correspondantes par une modification de la réaction de Kondrat’eva effectuée en présence d’acide acrylique. Afin d’illustrer le potentiel de ces deux méthodologies, la préparation de produits naturels possédant un motif 3-hydroxypyridine (multijuguinate de méthyle), 3-hydroxypipéridine (déoxocassine, acide azimique) et hydroxyindolizidine (indolizidinol, 3-butyl-5-propyl-8-hydroxyindolizidine) a été réalisée. De plus, l’activité biologique des 3-hydroxypyridines synthétisées a été évaluée vis-à-vis de l’acétylcholinestérase.

Bioorthogonale conjugation is a currently growing field of research. The aim of this thesis is to broaden the number of bioorthogonale ligation reactions currently available in order to contribute to the development of new heteromultifunctional scaffolds displaying several bioconjugation moieties. The irreversible Kondrat’eva reaction, based on a firdt step of hetero Diels-Alder between 5-alkoxyoxazoles and electron deficient alkenes followed by an aromatization stage, was studied for this purpose. This approach allowed protein labelling and preparation of a probe dedicated to the detection of a protease overexpressed in some cancer cells. Moreover, these 5-alkoxyoxazole and 3-hydroxypyridine scaffolds, substrate and product respectively of the Kondrat’eva reaction, are found in various natural products, synthesis intermediary or biologically active compounds. The first part of this thesis thus details the optimization of the 5-alkoxyoxazole synthesis from α-triflyoxyesters and nitrile derivatives via a Ritter type reaction. These heterocycles were then used in the second part of the manuscript to prepare the corresponding 2,6-disubstitued 3-hydroxypyridines by a modified Kondrat’eva reaction realized with acrylic acid. To illustrate the high potency of these two microwave-mediated heterocycle syntheses, the preparation of naturally occurring 3-hydroxypyridines (methyl multijuguinate), 3-hydroxypiperidines (deoxocassine, azimic acid), and hydroxyindolizidines (indolizidinol, 3-butyl-5-propyl-8-hydroxyindolizidine) was carried out. Moreover, the biological activity of the synthesized 3-hydroxypyridine was evaluated toward acetylcholinesterase.