Hydroarylation régiosélective d’indoles pour l’accès aux motifs 3 - arylindolines : études et applications d’une nouvelle réactivité de l’indole

par Rodolphe Beaud

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Guillaume Vincent.

Le président du jury était Vincent Gandon.

Le jury était composé de Guillaume Vincent, Vincent Gandon, Jean-Marc Campagne, Louis Fensterbank, Cyrille Kouklovsky, Jieping Zhu.

Les rapporteurs étaient Jean-Marc Campagne, Louis Fensterbank.


  • Résumé

    Le diazonamide A, molécule naturelle extraite d’une ascidie marine, présente une activité antitumorale très importante (IC₅₀ < 5 nM) selon un mode d’action tout à fait original. Des études ont en effet prouvé que cette molécule inhibait une enzyme, l’Ornithine-d-aminotransferase, intervenant dans la réplication cellulaire des cellules cancéreuses faisant d’elle un poison du fuseau mitotique très sélectif. Cette molécule présente en son sein un cœur benzofuroindoline qui serait issu, d’un point de vue biogénétique, d’un couplage oxydant entre un noyau indole et un noyau phénol. Afin de développer une méthode générale de synthèse d’analogues simplifiés du diazonamide A, nous avons mis au point une voie d’accès efficace et simple au noyau benzofuroindoline. Ce projet nous a permis de mettre en place une stratégie en 3 étapes à partir d’indoles acétylés et de phénols qui permettent l’obtention de benzofuroindolines. La première étape est une réaction d’hydroarylation sur la double liaison C₂-C₃ de l’indole médiée par le trichlorure de fer. Cette première étape met en avant une réactivité tout à fait inhabituelle du noyau indole en rendant la position 3 de cet hétérocycle, électrophile. Grâce à cette stratégie, nous avons pu obtenir une librairie importante de benzofuroindolines dont certaines présentent une activité biologique encourageante. La seconde partie de ces travaux de thèse ont porté sur une étude plus approfondie de la réaction d’hydroarylation de l’indole. Une étude intensive du champ d’application de cette réaction ont permis de mettre en avant une haute tolérance de groupements fonctionnels. De plus l’étude des nucléophiles aromatiques tels que des polyaromatiques ou des hétérocycles ont permis d’obtenir un grand nombre de 3-arylindolines avec une diversité structurale très importante. Ces travaux ayant porté sur l’umpolung de l’indole, des études mécanistiques ont finalement été menées afin d’expliquer cette réactivité. Des études de marquage isotopique, d’infra-rouge in-situ ainsi que l’établissement d’une relation de Hammett ont permis de proposer un mécanisme réactionnel plausible.

  • Titre traduit

    Highly regioselective hydroarylation of indoles for a new entry to 3-arylindolines : study and applications of a new reactivity of the indole nuclei


  • Résumé

    The benzofuroindoline core is a unique motif found in the natural products diazonamide A bipleiophylline and azonazine. From a biosynthetic point of view, we can assume that the benzofuroindoline skeleton arises from the oxidative coupling of an indole and a phenol.The benzofuroindoline motif represents an opportunity for the discovery of new antitumor agents. Diazonamide A is a very potent anticancer agent that has received considerable attention owing to its high antitumor activity (IC₅₀ < 5nm) and its unique mode of action the inhibition of a newly discovered role for the ornithine-δ-aminotransferase. It is suggested that this natural product may have clinical utility for cancer therapy because it is as active in vitro as widely used antimitotic drugs such as taxanes and vinca alkaloids, but does not have their toxicity in normal dividing tissue. Owing to the high potential of diazonamide A and its scarce availability, it is highly desirable to identify simplified benzofuroindoline analogues as promising as the natural product, but more synthetically accessible.We report herein the C3-regioselective hydroarylation of N-acetyl indoles with phenols mediated by FeCl ₃ featuring a rare example of the electrophilic reactivity of the indole core in a Friedel–Crafts reaction. The indole Umpolung, followed by an oxidation step, allows us direct access to the tetracyclic benzofuroindoline motif found in the natural product diazonamide A.Moreover, this activation of N-acetylindoles with iron(III) chloride allows the C-H addition of other aromatic substrates than phenols to the C ₃ =C₂ double bond of the indole nucleus generating a quaternary center at C ₃ and leading regioselectively to 3-arylated indolines. Optimization, scope, practicability (gram scale, air atmosphere, room temperature) and mechanistic insights of this process are presented in this study.


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