Auteur / Autrice : | Yoan Brissonnet |
Direction : | Sébastien Gouin, David Deniaud |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique, Glycochimie |
Date : | Soutenance en 2014 |
Etablissement(s) : | Nantes |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques |
Jury : | Président / Présidente : Charles Tellier |
Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Gouin, David Deniaud, Charles Tellier, Yves Blériot, Didier Boturyn | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Blériot, Didier Boturyn |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Malgré les efforts de recherche importants consentis pour le développement d’inhibiteurs de glycosidases, très peu de molécules ont atteint le stade de médicaments. Ce constat s’explique aisément par la complexité d’avoir un inhibiteur qui possède à la fois une affinité importante mais également une sélectivité envers une seule et unique cible. Récemment, la possibilité d’accroitre considérablement ces deux paramètres a été rapportée grâce à la conception d’inhibiteurs multivalents. L’objectif de ce travail de thèse a été de développer des iminosucres multivalents dont certains paramètres structuraux varient, comme la topologie des ligands ou la valence, afin d’étudier les aspects fondamentaux qui régissent les interactions multivalentes dans l’inhibition de glycosidases. La synthèse de ligands à faible valence (inférieure ou égale à 8) mais de structuration spatiale contrôlée, nous a tout d’abord permis d’observer une amélioration importante d’affinité, qui est dépendante de la distribution spatiale des iminosucres. Nous avons également obtenu une sélectivité accrue envers Jbman. De plus, un effet multivalent a aussi été observé sur une mannosidase d’intérêt biologique de la famille GH38. Des analyses AFM ont permis de montrer la formation d’agrégats, confirmé par DLS, qui pourraient expliquer les augmentations d’affinité observées. Ensuite, la synthèse de différents ligands multivalents, à base de déoxynojirimycine et déoxymannojirimycine, de très haute valence, comprise entre 20 et 900, a été effectuée afin de déterminer l’influence de la valence dans l’inhibition des glycosidases. Les évaluations biologiques effectuées sur cinq glycosidases, mono et oligomériques, ont permis d’identifier deux enzymes sensibles aux effets multivalents, Jbman et l’-L-fucosidase de thermotoga maritima. Durant ces tests, un comportement particulièrement intéressant d’accélération de la catalyse enzymatique a pu être observé sur trois enzymes, démontrant ainsi que ces composés ultravalents peuvent aussi jouer le rôle d’activateurs enzymatiques.