Auto-assemblages de systèmes de reconnaissance de l'ADN basés sur des ligands guanidiniums

Self-assemblies of systems of DNA recognition based on guanidinium ligands.

• Auteur / Autrice : Delphine Paolantoni
• Direction : Pascal Dumy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie Moléculaire
• Date : Soutenance le 10/12/2014
• Etablissement(s) : Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Rachid Benhida
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Dumy, Rachid Benhida, Jean-Serge Remy, Sébastien Ulrich
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rachid Benhida, Jean-Serge Remy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions ADN-ligand

Chimie combinatoire

Reconnaissance moléculaire

Sondes à acide nucléique

Autoassemblage

Mots clés libres

Auto-Assemblage

Oligonucléotides

Reconnaissance moléculaire

Guanidiniums bisfonctionnalisés

Chimie Combinatoire Dynamique

Polymères covalents dynamiques

Self-Assembly

Oligonucleotides

Molecular recognition

Bisfunctionnalized guanidiniums

Dynamic combinatorial chemistry

Dynamic covalent polymers

Résumé

Le présent travail de recherche vise à mieux connaître les interactions au sein d'auto-assemblages petites molécules – ADN dans le but de faciliter la conception de futurs ligands ou vecteurs de l'ADN. Pour se faire, des composés guanidiniums, sélectionnés pour leur capacité d'interaction avec les oxoanions – incluant les phosphodiesters de l'ADN – ont été bisfonctionnalisés pour sonder l'importance des interactions secondaires dans les auto-assemblages petites molécules - ADN. Deux approches différentes, rationnelle et combinatoire dynamique, ont été utilisées pour étudier les interactions au sein des auto-assemblages formés le long du squelette phosphodiester.Avec l'approche rationnelle, des guanidiniums bisfonctionnalisés avec des groupements aromatiques de taille variable ont démontré leur capacité à s'auto-assembler avec l'ADN en solution aqueuse via la reconnaissance du squelette phosphodiester. Les expériences de compétition montrent l'importance des interactions d'empilement π-π dans la stabilisation de ces auto-assemblages.Dans le cadre de l'approche combinatoire dynamique, un guanidinium comportant deux terminaisons aldéhyde a été utilisé pour générer, par amination réductrice, des bibliothèques combinatoires dynamiques basées sur la liaison imine. La génération de bibliothèques avec différentes amines en absence et en présence d'oligo(dT) sur cellulose met en évidence des effets de matrice caractérisés par des changements constitutionnels. Les résultats montrent ainsi que les constituants aux groupements cationiques et aromatiques sont sélectivement retenus contrairement aux constituants portant des substituants anioniques. Les informations structurales obtenues par ces deux approches pourront à l'avenir être utilisées pour la conception de nouveaux ligands de l'ADN.Parallèlement à ces études des interactions petites molécules – ADN, des polymères covalents dynamiques poly-acylhydrazones combinant des moitiés cationiques et de courts groupements d'éthylène glycol au sein de leur chaîne principale ont été conçus. Ces matériaux, capables de s'auto-assembler sous forme d'oligomères par polycondensation à haute concentration, complexent efficacement l'ADN double brin dans les médias biologiques et sont dégradables en milieu acide. L'association de ces deux caractéristiques les rend donc intéressants pour une application en tant que vecteurs « intelligents » pour la délivrance de gènes.

The present research work aims to learn more about the interactions inside small-molecules – DNA self-assemblies in order to facilitate the conception of future DNA ligands or vectors. To achieve this goal, guanidinium compounds, selected for their recognized ability to interact with oxoanions – DNA phosphodiesters – were bisfunctionnalized to probe the importance of secondary interactions in the small-molecules – DNA self-assemblies. Two different approaches, rational and dynamic combinatorial, were used to study the interactions inside the self-assemblies formed along the phosphodiester backbone.With the rational approach, guanidiniums bisfunctionnalized with aromatic groups of varying size demonstrated the ability to self-assemble with DNA in aqueous solution via phosphodiester recognition. The competition experiments show the importance of the π-π stacking interactions in the stabilisation of these self-assemblies.Within the framework of the dynamic combinatorial approach, a guanidinium bearing two aldehyde terminations was used to generate, by reductive amination, dynamic combinatorial libraries based on the imine bond. The generation of libraries with different amines in absence and in presence of oligo(dT) on cellulose shows templating effects that are characterized by constitutional changes. The results thus show that constituents with cationic or aromatic groups are selectively retained on DNA while those featuring anionic groups are not.The structural information gained by these two approaches could be used in the future to design new DNA ligands.In parallel to these studies of the small-molecules – DNA interactions, dynamic covalent polymers combining cationic moieties and short ethylene glycol groups in their principal chain have been designed. These materials are able to self-assemble as oligomeres by polycondensation performed at high concentration and effectively complex double-stranded DNA in biological media and are degradable in acidic conditions. The association of these two characteristics make them interesting for an application as “smart” vectors for gene delivery.