De la dysfonction endothéliale à la dysfonction immunitaire dans l’hypertension artérielle pulmonaire : nouvelles cibles d’innovation thérapeutique

From endothelial dysfunction to immune dysfunction in pulmonary arterial hypertension : novel therapeutical targets

• Auteur / Autrice : Alice Huertas
• Direction : Marc Humbert, David Montani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 02/10/2013
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....) - Hypertension arterielle pulmonaire physiopathologie et innovation thérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Gérald Simonneau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Humbert, David Montani, Gérald Simonneau, Antoine Magnan, Pascal Chanez, Bruno Crestani, Anh-Tuan Dinh-Xuan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Magnan, Pascal Chanez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système immunitaire

Lymphocytes T

Endothélium

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

HTAP

Dysfonction endothéliale

Système immunitaire

Lymphocytes T régulateurs

Leptine

Hypoxie

Modèles animaux

Innovation thérapeutique

PAH

Endothelial dysfunction

Immune system

Regulatory T lymphocytes

Leptin

Hypoxia

Animal models

Novel therapies

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave caractérisée par une obstruction progressive des artères pulmonaires de petit calibre, conduisant à une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et, à terme, à une défaillance cardiaque droite et au décès du patient. La vasoconstriction, le remodelage vasculaire et la dysfonction endothéliale pulmonaire sont autant de facteurs qui contribuent au développement et à la progression de la maladie. Plusieurs arguments sont également en faveur d’une hypothèse de désordres immunologiques, voire autoimmuns, dans la physiopathologie de l’HTAP. Malgré ces données, le lien entre endothélium pulmonaire et système immunitaire dans cette maladie restent peu connus. Ce travail de thèse a donc eu pour objectif d’étudier et mieux comprendre la nature et les conséquences d’une communication aberrante entre cellules endothéliales pulmonaires et système immunitaire dans la pathogénèse de l‘HTAP, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour cela, nous avons analysé le rôle de la dysfonction endothéliale dans la régulation de deux processus de la dysfonction immunitaire : l’autoimmunité pour la réponse adaptative d’une part, et la sécrétion de cytokines en ce qui concerne la réponse innée d’autre part. A travers ce travail de thèse, nous avons mis en évidence l’existence d’une communication aberrante entre endothélium pulmonaire et système immunitaire dans l’HTAP et montré que l‘endothélium pulmonaire jouait un rôle primordial dans le contrôle des réponses adaptatives, en régulant la fonction des lymphocytes T régulateurs via la leptine, et dans la participation active à la réponse innée, en acquérant un phénotype pro-inflammatoire. Cette meilleure compréhension du rôle de la dysfonction endothéliale dans la dérégulation du système immunitaire présente dans l’HTAP pourrait aider au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette maladie.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe disease characterized by a progressive obstruction of small pulmonary arteries, leading to an increase in pulmonary vascular resistance and ultimately right heart failure and death. Vasoconstriction, vascular remodeling and pulmonary endothelial dysfunction contribute to the disease development and progression. Increasing evidence are also suggesting the importance of immune disorders, such as autoimmunity, in PAH pathophysiology. Despite these data, the link between pulmonary endothelium and immune system is still unclear. The objective of this work was to investigate and elucidate the nature and the consequences of an aberrant communication between pulmonary endothelial cells and immune system in PAH pathogenesis, in order to identify new therapeutical targets. Therefore, we analyzed the role of endothelial dysfunction in the control of two types of altered immune responses: autoimmunity for the adaptive response and cytokine secretion for the innate response. In this work, we highlighted the existence of an aberrant communication between pulmonary endothelium and immune system in PAH and showed that pulmonary endothelium played a key role in the control of adaptive responses, by regulating regulatory T lymphocyte function in a leptin-dependent manner, and by actively participating to the innate responses through a pro-inflammatory phenotype. A better understanding of the role of endothelial dysfunction in PAH immune system dysregulation may help to the development of new therapeutical strategies for this disease.