Caractérisation par IRM précoce de la synergie tPA - inhibiteur du TAFI dans un modèle d'ischémie focale thromboembolique murin

Effects of a TAFI-Inhibitor combined with sub-optimal dose of rtPA, evaluated with multimodal MRI, in a murine thromboembolic model of stroke

• Auteur / Autrice : Anne Durand
• Direction : Norbert Nighoghossian, Yves Berthezène
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 11/12/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CREATIS - Centre de Recherche et d'Application en Traitement de l'Image et du Son, UMR5515 (Lyon, Rhône ; 1995-2006)
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Krainik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Grailhe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denis Vivien, François Proust

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombolyse

Imagerie par résonance magnétique

Infarctus

Ischémie cérébrale

Mots clés libres

Ischémie cérébrale focale

Infarctus cérébral

IRM

Modèle animal

Thrombolyse

Reperfusion

RtPA

TAFI Inhibiteur

Thérapie combinée

Thromboembolic stroke

Cerebral infarction

MRI

Animal model

Thrombolysis

Reperfusion

RtPA

TAFI inhibitor

Combination therapy

Résumé

L'efficacité du rtPA dans le traitement de l’ischémie aigue est bien reconnue avec des effets secondaires graves nécessitant l’évaluation d’autres stratégies. Un modèle d’ischémie cérébrale focale a été décrit, réalisé par injection in situ de thrombine. Dans notre première étude, nous avons utilisé l’imagerie par résonance magnétique multimodale pour documenter les lésions et les zones de pénombre dans ce modèle. Malgré une occlusion de l’artère reproductible et une hypoperfusion marquée chez tous les sujets, une reperfusion spontanée est constatée dans 38% des cas, rendant l’IRM incontournable dans l’évaluation de ce modèle. La deuxième étude a comparé l'efficacité d’un TAFI inhibiteur seul ou en combinaison avec le rtPA à faible dose. Nous avons montré que la combinaison du TAFI inhibiteur avec le rtPA à faible dose n'est pas aussi efficace que la dose standard de rtPA, avec une tendance positive, tandis que le TAFI inhibiteur seul n'est pas efficace du tout. Le modèle thromboembolique présente un intérêt particulier dans l'évaluation des stratégies thérapeutiques associées au rtPA pour améliorer la thrombolyse, surtout lorsqu'il est évalué par un suivi longitudinal en IRM

The benefit of recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) treatment in stroke is well known with serious side effects requiring the evaluation of alternative strategies. Injection of thrombin in the middle cerebral artery of mice has been proposed as a new model of thromboembolic stroke. In the first study, we used multiparametric Magnetic Resonance Imaging (MRI), performed immediately after thrombin injection, to document occlusion and area at risk in this model. Despite similar MCA occlusion and marked hypoperfusion, half of animals showed a cortical lesion on DWI, while the other half demonstrated no or very limited lesion. Therefore, MRI measurement of basal lesion size is required to use this animal model in therapeutic studies. The second study compared efficacy between TAFI inhibitor alone and TAFI inhibitor in combination with low-dose rtPA. In conclusion, we showed that the combination of TAFI-I with low-dose rtPA is not as effective as the standard dose of rtPA, with a positive trend, while TAFI inhibition alone is not effective at all. The present thromboembolic model is of particular interest in assessing strategies rtPA association to improve thrombolysis, especially when coupled with longitudinal MRI assessment