Les cyclopropanes monofluorés : nouvelle architecture pour la conception de peptidomimétiques

Fluorinated cyclopropanes : a new scaffold for the conception of peptidomimetics

• Auteur / Autrice : Gaëlle Milanole
• Direction : Philippe Jubault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 08/11/2013
• Etablissement(s) : Rouen, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Pannecoucke
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Bonfanti, Samuel Couve-Bonnaire
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Campagne, Frédéric Leroux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclopropane

pharmacologie

Fluor -- Composés organiques

Mots clés libres

Cyclopropane

Fluor

Acides aminés

Peptidomimétiques

Virus hépatite C

Isostere

Cyclopropane

Fluor

Aminoacids

Peptidomimetics

Hepatitis C Virus

Isostere

Résumé

L’intérêt des composés organiques fluorés est de nos jours de plus en plus important en raison de leur large domaine d’application (agrochimie, nucléaire, matériaux, chimie médicinale…). Par exemple, en chimie médicinale, la présence d’un ou plusieurs atomes de fluor au sein de biomolécules conduit très souvent à une amélioration de leur profil thérapeutique. Par ailleurs, le cyclopropane, le plus petit et le plus tendu des cycloalcanes, permet également de modifier les caractéristiques pharmacologiques de composés biologiques de par sa géométrie inhabituelle. En effet, la rigidification structurale apportée par ce motif influe sur la biodisponibilité d’une biomolécule en améliorant sa sélectivité et son affinité pour un récepteur biologique. Dans ce contexte, nous avons choisi d’associer les propriétés remarquables de l’atome de fluor à la contrainte structurale du cyclopropane dans le but d’élaborer deux nouvelles classes de fluoropeptidomimétiques.Tout d’abord, nous nous sommes intéressés à la modification de la chaîne latérale d’acides aminés naturels en développant la synthèse des analogues cyclopropaniques fluorés de la méthionine, de la leucine, de la lysine et de l’arginine. Nous avons ensuite appliqué l’un de nos acides aminés cyclopropaniques fluorés à la synthèse totale de l’analogue fluoré d’un inhibiteur de la sérineprotéase NS3/4A, le TMC 435.Enfin, dans le but de proposer une voie de synthèse générale permettant l’accès aux pseudopeptides fluorés comportant un monofluorocyclopropane à la place du lien peptidique, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur une étape d‘addition nucléophile de réactifs organométalliques sur des N-(tert-butanesulfinyl)-α-fluoroimines chirales.

Fluoroorganic compounds are increasingly popular owing to their wide range of applications. For instance, in the field of medicinal chemistry, fluorinated molecules often lead to an improvement of the therapeutic profile compared to non-fluorinated derivatives. Besides, with its unique bonding properties, the cyclopropane ring provides unusual physical and pharmacological properties to structures that incorporate it. Indeed, the structural constraint provided by the cyclopropane ring clearly alters the selectivity and the affinity for a binding site. In this context, we decided to combine the cyclopropane and the fluorine atom to develop two new classes of peptidomimetics. First, we focused on the modification of the side chain of natural aminoacids (methionine, leucine,lysine and arginine) and the synthesis of fluorinated cyclopropyl analogues was achieved. Then, we applied our strategy to the synthesis of the fluorinated analogue of the TMC 435, a NS3/4A serine protease inhibitor involved in the replication cycle of Hepatitis C virus. Finally, in our project aiming at proposing a general method to access pseudopeptides featuring a fluorinated cyclopropane moiety as the peptide bond isostere, we develop a new strategy based on the nucleophilic addition of organometallic reagents to N-(tert-butanesulfinyl)-α-fluoroimines. This methodology allows us to control the asymmetric center on the N-terminal side of the peptide.