Contrôle de l'expression du gène HOXA9 dans les cellules souches/progénitrices hématopoïétiques : rôle des enzymes épigénétiques MOZ et MLL, et du facteur de polyadénylation Symplekin
Auteur / Autrice : | Anne Largeot |
Direction : | Jean-Noël Bastie, Laurent Levadny Delva |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie |
Date : | Soutenance le 25/06/2013 |
Etablissement(s) : | Dijon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) - Centre de Recherche INSERM - Lipides, Nutrition, Cancers (Dijon) |
Jury : | Président / Présidente : Michèle Jouvenot |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Noël Bastie, Laurent Levadny Delva, Sophie Rousseaux, Stéphan Vagner | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Bensaude, Zdenko Herceg |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Mon travail de thèse porte sur l’étude du rôle de l’histone acétyl-transférase MOZ et de l’histone méthyle-transférase MLL dans l’hématopoïèse. Elles contrôlent l’expression de nombreux gènes, nottament des gènes HOX, des facteurs de transcription connus pour leur rôle dans l’hématopoïèse normale et pathologique. Les deux protéines ont des gènes cibles communs tel qu'HOXA9. Ces observations nous ont conduit à rechercher une coopération fonctionnelle entre MOZ et MLL. Nous avons montré que MOZ était associée avec MLL dans les cellules souches/progénitrices humaines CD34+ afin d’activer la transcription des gènes HOXA5, HOXA7 et HOXA9. En effet, les deux protéines interagissent et sont recrutées au niveau de leur promoteur. Nous avons mis en évidence une interférence fonctionnelle entre ces deux facteurs épigénétiques, puisque MOZ est nécessaire au recrutement et à l’activité enzymatique de MLL au niveau des gènes HOXA5, HOXA7 et HOXA9 et réciproquement.Afin de caractériser le mécanisme d’action impliquant la coopération entre MOZ et MLL, nous avons recherché d’autres partenaires associés à ce duo. Nous avons identifié la Symplekin, un membre de la machinerie de polyadénylation. Nous avons mis en évidence l’interaction de la Symplekin avec MOZ et MLL dans les cellules de la lignée hématopoïétique humaine KG1. Les trois protéines sont co-recrutées sur le promoteur du gène HOXA9. Nous avons démontré le rôle ambivalent de la Symplekin. Bien qu’elle soit importante pour la polyadénylation et par conséquent pour la stabilité de l’ARN Hoxa9, la Symplekin empêche le recrutement de MOZ et de MLL au niveau du gène HOXA9, conduisant ainsi à une diminution de sa transcription.