De la dose à l'effet clinique : utilisation de la modélisation dans les différentes étapes du processus de prédiction du critère clinique : Exemple avec un nouveau médicament en prévention secondaire de la morbidité-mortalité cardiovasculaire

From dose to clinical effect : use of modeling through drug development to predict clinical benefit : Example of a new drug in secondary prevention of coronary heart disease

• Auteur / Autrice : Florence Hourcade-Potelleret
• Direction : Silvy Laporte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie clinique
• Date : Soutenance le 15/11/2012
• Etablissement(s) : Saint-Etienne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur la thrombose
• Jury : Président / Présidente : Patrick Mismetti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Renée Benghozi, Pierre Boutouyrie, François Gueyffier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

HMG-CoA réductases

Coronaropathies

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Protéines de transfert d'ester de cholestérol

Maladie d'artère coronaire

Méta-analyse

Inhibiteurs de l'HMG-Coa réductase

Acides fibriques

Acides nicotiniques

Pharmacocinétique

Pharmacodynamique

Cholesterol ester transfer proteins

Coronary artery disease

Meta-analysis

Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors

Fibric acids

Nicotinic acids

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Résumé

Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre les taux de HDL-cholestérol (HDL-C) et le risque d'évènements cardiovasculaires. Des traitements ayant montré une augmentation significative du HDL-C, comme les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, devraient donc permettre de réduire le risque cardio-vasculaire. En utilisant différentes techniques de modélisation, nous avons tenté de quantifier l'efficacité attendue sur les événements cardiovasculaires de l'un d'entre eux, le dalcétrapib, ne disposant que de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Tout d’abord, afin d'établir la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique entre les concentrations et la modification de HDL-C, nous avons analysé les données individuelles des patients dyslipidémiques par une approche de population. Une hausse moyenne de HDL-C de 26.4 % par rapport au placebo était alors anticipée. Nous avons ensuite tenté de corréler l'effet observé sur l'HDL-C et l'effet clinique à partir de données d'autres études par méta-régression des essais évaluant l'effet des principaux hypolipémiants en prévention secondaire. Cette modélisation n'a pas permis de montrer de corrélation entre le changement de l’HDL-C (P5 P95 :-3.0 et 36 %) et la réduction du risque cardiovasculaire. Une analyse de sensibilité par type de traitement suggère qu'une même hausse de HDL-C entre deux classes thérapeutiques pourrait se traduire par un effet clinique dissemblable, indiquant que HDL-C ne peut pas être utilisé comme critère intermédiaire puisqu'il ne serait pas un prédicteur indépendant du risque cardiovasculaire

Epidemiological data demonstrate an inverse correlation between HDL-cholesterol (HDL-C) levels and cardiovascular risk. Therefore, drugs as cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors that lead to a significant HDL-C increase are believed to reduce the occurrence of coronary events. We aimed to evaluate the clinical efficacy of one CETP inhibitor, dalcetrapib, by using various modeling techniques while only pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamlc (PD) data were available. First, we analyzed individual data from dyslipidemic patients using a population approach in order to establish the PK/PD relationship between dalcetrapib concentrations and HDL-C change. The results show that an average raise of 26.4 % is expected in comparison to placebo with the 5th (P5) and 95th (P95) percentile of the mean average at 20.7 % and 31.9 % respectively. The increase in HDL-C is explained by a delayed catabolism following the transfer inhibition of cholesterol ester from HDL to Apo-B rich lipoproteins. We endeavored then to correlate HDL-C increase to coronary events by using a meta-regression analysis on randomized trials that evaluated the clinical efficacy of main dyslipidemic drugs on coronary events in secondary prevention. The modeling did not show a statistical association between HDL-C change (P5-P95:-3.0 and 36 %) and coronary risk reduction. A sensitivity analysis by drug class suggests that the same HDL-C increase resulting from different mechanisms of action may not impact the cardiovascular risk in the same way. This would indicate that HDL-C could not be used as a risk marker since it might not be an independent predictor of cardiovascular risk