C-H fonctionnalisation de purines : synthèse d’inhibiteurs potentiels de la HSP90

C-H functionalization of purines : synthesis of potential inhibitors of HSP90

• Auteur / Autrice : Sophian Sahnoun
• Direction : Mouâd Alami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie pharmaceutique
• Date : Soutenance le 16/02/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) - Molécules bioactives, conception, isolement et synthèse
• Jury : Président / Présidente : Laurent Micouin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mouâd Alami, Laurent Micouin, Gwilherm Evano, Olivier Baudoin, Jean-Daniel Brion, Samir Messaoudi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gwilherm Evano, Olivier Baudoin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Activation (chimie)

Liaisons carbone-hydrogène

Purines

Protéines de choc thermique

Mots clés libres

Hsp90

Fonctionnalisation directe

Chimie aux micro-ondes

Hsp90

Purines

C-H bond activation

Direct functionalization

Microwave chemistry

Résumé

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d’identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d’inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l’activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques.

Resistance to current treatments of cancer encourages finding new therapeutical targets. The heat shock protein 90 (hsp90) is a molecular chaperon which regulates the folding of many client proteins associated with all of the six hallmarks of cancer, and helps maintaining their proper conformation. Consequently, the hsp90 has become an exciting new target in cancer drug discovery since the inhibition of its ATPase activity leads to depletion of these client proteins via the proteasomal pathway. PU3 and PU24S are purine-based hsp90 inhibitors functionalized on C-8 position. In the aim to identify more active compounds and/or new subfamilies of inhibitors, we have developed new metal-catalyzed C-H activation processes of various heterocycles including purines and other azoles. These new and simple approaches have allowed the access to numerous C-8 functionalized purines bearing (het)aryl, alkenyl and benzyl moieties.