Etude de la toxicité cardiaque des médicaments anti-cancéreux

Cardiotoxicity of cancer therapy

• Auteur / Autrice : Carole Richard
• Direction : Luc Rochette, Catherine Vergely-Vandriesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 16/12/2011
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale E2S Environnements, Santé, STIC (Dijon ; ....-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physiopathologie et Pharmacologie Cardiovasculaires Expérimentales (Dijon) - Physiologie et Physiopathologie Cardio-vasculaires Experimentales
• Jury : Président / Présidente : Christophe Piot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Cottin, Bruno Coudert, Diane Godin-Ribuot, Marianne Zeller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karl Isaaz, Christophe Ribuot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets des médicaments

Coeur

Anticancéreux -- Effets secondaires

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Cancer

Cardiotoxicité

Anthracyclines

Stress oxydant

Pronostic cardiovasculaire

Cancer

Cardiotoxicity

Anthracyclines

Oxidative stress

Cardiovascular prognosis

Résumé

Malgré le développement de nouvelles thérapeutiques anti-tumorales telles que les anti-tyrosine kinases ou les traitements anti-angiogéniques, la mortalité par cancer reste élevée. Les nouvelles molécules associées aux progrès réalisés en chirurgie, en radiothérapie et en chimiothérapie ont permis d’allonger la durée de vie de ces patients permettant de mieux apprécier le retentissement, à long terme, de ces thérapeutiques sur le système cardiovasculaire. Il apparaît que la prescription de nombreuses chimiothérapies dont les anthracyclines conduisent à une altération de la fonction cardiaque. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette dysfonction cardiaque sont complexes, intriqués et restent partiellement méconnus. Afin de limiter cette cardiotoxicité, différentes voies portant sur les modalités d’administration, la galénique et la co-prescription de molécules à visée cardioprotectrice sont explorées. Une meilleure compréhension des phénomènes impliqués dans cette cardiotoxicité est donc nécessaire afin de prévenir son apparition. Il convient, par ailleurs, de préciser l’impact du cancer et des traitements anticancéreux sur le pronostic cardiovasculaire afin que ces patients bénéficient d’un suivi adapté. Dans la partie expérimentale de notre travail, les objectifs étaient d’étudier le stress oxydant plasmatique et tissulaire à court terme et à long terme après l’administration d’anthracyclines ainsi que les modifications de l’expression de certains gènes myocardiques secondaires à cette thérapeutique. Parallèlement, le caractère potentiellement cardioprotecteur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et de l’acide alpha-lipoïque était évalué. En accord avec la littérature, l’administration d’anthracyclines s’est accompagnée d’une augmentation du stress oxydant, aussi bien lors de l’évaluation à court terme qu’à long terme après l’arrêt du traitement. Une perturbation dans l’expression de différents gènes myocardiques a été constatée à distance de l’arrêt du traitement expliquant que la cardiomyopathie toxique induite par les anthracyclines puisse se révéler plusieurs années après l’interruption de cette chimiothérapie. Qu’il s’agisse des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou de l’acide alpha-lipoïque, ces molécules n’ont pas permis de prévenir l’atteinte cardiaque et le déséquilibre, espèces oxydantes/protections antioxydantes, qui accompagnent les effets des anthracyclines. Notre travail souligne la multiplicité et la complexité des mécanismes intervenant dans la cardiotoxicité des anthracyclines ainsi que la nécessité de nouvelles voies de recherche dans cette cardioprotection. La partie clinique de notre travail avait pour objectif de comparer la prise en charge, les caractéristiques et le pronostic de patientes hospitalisées pour un infarctus du myocarde et ayant antécédent de cancer du sein par rapport à des patientes sans antécédent de cancer du sein. Bien que notre étude précise que nos 2 populations étaient comparables en termes de facteurs de risques cardiovasculaires, de type d’infarctus, de technique de revascularisation et de thérapeutiques administrées lors de la phase aiguë, les patientes ayant un antécédent de cancer du sein semblent posséder un moins bon pronostic cardiovasculaire en post-infarctus du myocarde. L’existence d’un antécédent de cancer du sein apparaît comme un facteur indépendant de survenue d’événements cardiovasculaires rythmiques et non-rythmiques durant cette période. Ces nouvelles données doivent être confirmées par des études de plus grande taille mais montrent déjà la nécessité d’un suivi cardiovasculaire étroit de cette population de patients, aussi bien sur la plan ischémique que rythmique.

Despite the development of new anti-cancer drugs such as anti-tyrosine kinases or anti-angiogenic therapy, cancer mortality remains high. These new molecules associated with advances in cancer surgery, radiotherapy and chemotherapy have succeeded in improving life expectancy in these patients. It has also allowed a long-term evaluation of the cardiovascular impact of these therapies. Many chemotherapy drugs, such as anthracyclines, lead to impaired cardiac function. The pathophysiological mechanisms of this cardiac dysfunction are complex, intricate and remain partially unknown. To reduce this cardiotoxicity, different pathways concerning administration modalities, drug presentation and the co-prescription of cardioprotective molecules are being explored. Better understanding of the mechanisms involved in this cardiotoxicity is necessary to prevent its onset. Furthermore the impact of cancer and cancer treatment on cardiovascular outcomes must be clarified in order to ensure appropriate follow-up in these patients. In the experimental part of our work, the objectives were to study plasma and tissue oxidative stress in the short and long term after anthracycline administration and also changes in myocardial gene expression induced by this therapy. At the same time, the potential cardioprotective effect of angiotensin converting enzyme inhibitors and alpha-lipoic acid was evaluated. Consistent with the literature, the administration of anthracyclines induced an increase in oxidative stress, in both the short and long-term after the end of the treatment. A disturbance in myocardial gene expression was found a long time after the end of the treatment, which explains why anthracycline cardiomyopathy may appear years after discontinuation of the chemotherapy. Neither angiotensin converting enzyme inhibitors nor alpha-lipoic acid was able to prevent the imbalance in cardiac oxidant / antioxidant species. Our work highlights the many facets and complexity of anthracycline cardiotoxicity and the need for new research to prevent it. As for the clinical part, among female patients hospitalized for myocardial infarction, we compared the management, the characteristics and the prognosis in patients with a history of breast cancer with those in patients without a history of breast cancer. Although our populations were comparable in terms of cardiovascular risk factors, type of infarction, revascularization technique and treatment administered during the acute phase, patients with a history of breast cancer seemed to have a worse cardiovascular prognosis following the myocardial infarction. A history of breast cancer appears to be an independent factor of rhythm-related and non-rhythm-related cardiovascular adverse events during this period. These new data should be confirmed by larger studies, but they already show that patients treated with anthracyclines need specific cardiovascular monitoring for both ischemic and rhythm-related adverse events.