Couplage de Cis α, β-époxyaldéhyde avec le (2-triméthylsilyloxy)-acrylate d'éthyle : nouvelles synthèses et fonctionnalisation d'analogues de l'acide heptulosonique

Coupling of cis α, β-epoxyaldehyde with (2-trimethylsilyloxy)-ethyl acrylate : new syntheses and functionaliztion of analogues of the acid heptulosoniqu

• Auteur / Autrice : Hatim Filali
• Direction : Michel Baltas, Fouad Ouazzani Chahdi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aldolisation

Synthèse organique

Composés bicycliques

Mots clés libres

Acides ulosoniques

Aldolisation

Fluoration

Composés bicycliques

Fonctionnalisation

Résumé

Les acides 3-désoxy-2-ulosoniques, constituent une famille spécifique de carbohydrates supérieurs, polyhydroxylés, qui jouent des rôles biologiques très variés. Leurs analogues sont potentiellement des inhibiteurs des enzymes de type glycosylsynthase et glycosyltransférase. L'acide 3-désoxy-D-arabino-2-heptulosonique (DAH) et sa forme 7-phosphorylée (DAH-7P) sont des intermédiaires importants dans la voie de l'acide shikimique par laquelle se réalise la biosynthèse des acides aminés aromatiques et de nombreux autres composés aromatiques et alicycliques dans les bactéries, les champignons et les plantes. Cette voie n'existant pas chez les vertébrés, elle est une cible de choix dans les stratégies d'élaboration de nouveaux antibiotiques et herbicides. Une synthèse d'un analogue protégé du DAH avait été réalisée au laboratoire par incorporation de [4+3] atomes de carbone selon une réaction de Mukaiyama. Ainsi, la condensation du 2-(triméthylsilyloxy)-2-propénoate d'éthyle sur un cis-a,ß-époxy-aldéhyde conduit directement à un mélange de précurseurs bicycliques d'acides ulosoniques. Cette voie d'accès à des dérivés d'acides ulosoniques a été réétudiée au cours de ce travail de thèse et les points suivants ont été explorés : Une étude approfondie de la réaction d'aldolisation notamment des conditions de traitement nous a permis d'isoler des nouveaux analogues d'acide heptulosonique sous forme furanosique fluoré et méthoxylé en position anomérique. Une analyse spectroscopique détaillée de ces produits a été réalisée afin de déterminer la stéréochimie relative des atomes de carbones stéréogènes. C'est la première fois que le 2-fluoro-2-désoxy furano ulosoniques sont obtenus en une seule étape. L'étude de la réactivité de la position C4 porteuse de l'hydroxyle secondaire, suivi de la phosphorylation de l'hydroxyle primaire du composé bicyclique majoritaire issu de la réaction d'aldolisation a permis de synthétiser de nouveaux esters heptulosoniques fonctionnalisés, analogues du DAH 7-P. Enfin l'étude de la réaction d'ouverture du système bicyclique a conduit à la synthèse d'analogue de 2-désoxy-DAH. Ces travaux ouvrent des nouvelles voies d'obtention et de fonctionnalisation de la famille des acides heptulosoniques.

The 3-desoxy-2-ulosonic acids constitute a specific family of higher carbohydrates, polyhydroxylated, which play varied biological roles. Their analogues are potentially inhibitors of enzymes of the glycosylsynthase type and glycosyltransferase. The 3-deoxy-D-arabino-2-heptulosonic acid (DAH) and its 7-phosphorylated form (DAH-7P) are important intermediates in the shikimic acid pathway through which is realized the biosynthesis of the aromatic amino acids and many other aromatic and alicyclic compounds in bacteria, fungi and plants. This path does not exist in vertebrates; it is a prime target in the strategies for developing new antibiotics and herbicides. A synthesis of a protected analogue of DAH has been done in our laboratory by incorporation of [4+3] carbon atoms in a Mukaiyama reaction. Thus, the condensation of ethyl 2-(trimethylsilyloxy)acrylate on a cis-a,ß-epoxy-aldehyde leads directly to a mixture of bicyclic precursors of ulosonic acids. This pathway to ulosonic acid derivatives has been reinvestigated in this work and the following points were explored: A detailed study of the aldolisation reaction especially treatment conditions allowed us to isolate new analogues of heptulosonic acid in the fluorinated furanose form and methoxylate anomeric position. A detailed spectroscopic analysis of these products has been carried out to determine the relative stereochemistry of the chiral carbon atoms. To the best of our knowledge, this is the first time that 2-fluoro-2-deoxy furano ulosonic are obtained in a single step. The study of the reactivity of the C4 position carrying the secondary hydroxyl, followed by phosphorylation of the primary hydroxyl of the major bicyclic compound resulting from the aldolisation reaction allowed to synthesize new functionalized heptulosonic esters, like DAH 7-P. Finally, the study of the opening reaction of the bicyclic system has led to the synthesis of the 2-deoxy-analogue of DAH. This work opens new routes not only for the obtaining but also for the functionalization of the heptulosonic acids family.