Formation d’éthers d’énol par réaction de type Julia- Kocienski et leur conversion en spirocétals : application à la synthèse de la Broussonetine H et à la synthèse d’analogues du Bistramide A

Enol ethers synthesis by Julia-Kocienski-like reaction and their conversion into spiroketals : application to the synthesis of Broussonetine H and to synthesis of Bistramide A analogues

• Auteur / Autrice : Benjamin Bourdon
• Direction : Peter Goekjian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 12/11/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Lancelin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Eve Sinibaldi, David Gueyrard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joëlle Prunet, Arnaud Haudrechy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Éthers

Thermochimie

Synthèse organique

Réactions chimiques

Lactones

Énols

Mots clés libres

Julia-Kocienski

Éther d’énol

Exo-glycal

Lactone

Sulfone hétérocyclique

[6.6]-spirocétal

Bistramide A

Broussonetine H

Julia-Kocienski

Enol ether

Exo-glycal

Lactone

Heterocyclic sulfone

[6.6]-spiroketal

Résumé

Les spirocétals sont des sous-unités présentes dans de nombreuses molécules naturelles d’intérêt biologique. Pour accéder à ces structures, la spirocyclisation d’éthers d’énol en milieu acide est une méthode de choix. L’application de la réaction de Julia-Kocienski à des lactones a permis d’obtenir exo-glycals et éthers d’énol exo-cycliques tri- et tétrasubstitués. Selon l’hétérocycle porté parla sulfone engagée, l’un ou l’autre des diastéréoisomères de l’éther d’énol peut être obtenu préférentiellement. La spirocyclisation des produits formés, si elle est réalisée dans des conditions thermodynamiques, mène au [6.6]-spirocétal le plus stable. Des conditions permettant d’obtenir le diastéréoisomère cinétique ont également été étudiées. Les spirocétals ainsi préparés ont été utilisés en synthèse totale. Par exemple, le fragment spirocétal de la Broussonetine H, ainsi que l’unité iminosucre, ont été obtenus efficacement de façon énantiopure. Enfin, les spirocétals diversement substitués ont permis de préparer plusieurs analogues du Bistramide A. Ce métabolite marin est un agent anticancéreux puissant qui se lie à l’actine pour bloquer la division cellulaire mais des interactions avec PKC-TM, notamment impliquant l’apoptose, sont à l’étude

Spiroketals are often found as structural subunits of many biologically active natural compounds. One of the more powerful methods to access this structure is the acid-catalyzed cyclization of enol ethers. The reaction of Julia-Kocienski reagents with lactones allows us to synthesize various tri- and tetrasubstituted exo-glycals and exo-cyclic enol ethers. It is possible to obtain preferentially either one or the other of the two diastereoisomeric enol ethers by varrying the heterocycle moiety of the sulfone. These enol éthers are cyclized under thermodynamic conditions leading to the more stable [6.6]-spiroketal but other conditions may allow us to obtain the kineticisomer. Thermodynamic spiroketals were used in total synthesis. For example, both fragments ofBroussonetine H (one iminosugar and one spiroketal) have been readily and effectively prepared.Finally, diversely substituted spiroketals have been synthesized to prepare analogues of Bistramide A.This marine metabolite is a powerful antitumor agent that binds to actin and thus blocks cell divisionalthough some interactions involving PKC-TM are actually under study.