Étude chimique des Thiéno[d]oxacine-2,4-diones pour l'accés à de nouvelles diazépines, imidazolidines et pyridinones en série thiophénique

Chemical Studies of Thieno[d]oxazine-2,4-diones to Access New Diazepines, Imidazolidines and Pyridinones in the Thiophene Series

• Auteur / Autrice : Yann Brouillette
• Direction : Vincent Lisowski, Jean Martinez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyridone

Imidazolidine

Diazépines

Anhydride isatoïque

Thiophène

Résumé

L’anhydride isatoique (ou benzo[d]oxazine-2,4-dione) a fortement contribué au développement de nouvelles plateformes hétérocycliques en chimie médicinale, telles que les benzo[1,4]diazepines. Dans un contexte de conception d’inhibiteurs de kinases [1,4]diazépiniques,suite à de récentes observations de notre département de biologie et après une revue approfondie de la littérature concernant la chimie des cyclo[d]oxazine-2,4-diones, cette étude chimique s’est centrée sur l’anhydride 2-thiaisatoique, isostère thiophénique de l’anhydride isatoique. La réactivité de cette entité chimique a été tout particulièrement étudiée en présence d’acides a-aminés. La mise au point de conditions permettant son ouverture régio-sélective nous a donné accès à une chimiothèque de thieno[3,2-e][1,4]diazepinediones optiquement pures et permis le développement d’une synthèse « one-pot » sous irradiation micro-ondes de nouvelles imidazolidinediones. La Nsubstitution de cet anhydride, engendrant une réactivité inattendue, a été mise à profit pour transposer notre méthodologie en solution sur support solide et ainsi obtenir de nouvelles thieno[1,4]diazepines disubstituées. La diversification de cette plateforme chimique a ensuite été envisagée en C-5 par une méthode d’ouverture du cycle diazépine en présence d’organomagnésiens suivi d’une recyclisation. Outre l’accès à de nouvelles 5-arylthiénodiazépin-2-ones, cette approche synthétique a également permis l’obtention d’aminothienopyridinones originales. Cette expertise acquise avec l’anhydride 2-thiaisatoique a été mise à profit dans un second temps vis-à-vis de son isomère, l’anhydride 3-thiaisatoique. Finalement, la synthèse et l’étude préliminaire de la réactivité d’un nouvel hétérocycle fusionné à l’oxazine-2,4-dione en série pyrrole ont été envisagées.