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des thèses françaises
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Structure & fonctions de l'aromatase humaine : modulation de son activité (mutagenèse, inhibiteurs, xénobiotiques)
| Auteur / Autrice : | Céline Nativelle-Serpentini |
| Direction : | Pascal Sourdaine, Gilles-Éric Séralini |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
| Date : | Soutenance en 2001 |
| Etablissement(s) : | Caen |
Mots clés
Résumé
L'aromatase est une enzyme clef de la stéroi͏̈dogenèse, responsable de la conversion terminale des androgènes en estrogènes. Son activité est portée par une protéine memebre de la famille des cytochromes P-450. Elle joue un rôle important dans de nombreuses fonctions de la physiologie du développement et de la reproduction. Elle est aussi impliquée dans diverses pathologies estrogéno-dépendantes, notamment dans le cancer du sein, d'où l'intérêt de mieux comprendre sa structure et sa régulation. Aussi, l'étude de sa structure et la modélisation de son activité, par mutagenèse dirigée de son ADNc chez l'Homme et transfection dans des cellules humaines (E293), par inhibition pharmacologique ou par des xénobiotiques, ont fait l'objet de ce travail. Les données concernant la structure tridimensionnelle de l'aromatase humaine reposent sur une comparaison avec les cytochromes bactériens. Cependant, la séquence de ceux-ci ne présentent que 17% d'identité avec celle de l'aromatase humaine. Aussi, une amélioration du modèle moléculaire de l'aromatase humaine peut être obtenu en comparant sa séquence avec celles d'espèces différentes. Au laboratoire, le modèle équin est utilisé comme modèle comparatif. Des expériences de mutagenèse dirigées de l'ADNc humain couplées à des études de modélisation moléculaire ont permis de mieux comprendre le mécanisme d'aromatisation, et de déterminer des résidus impliqués dans le processus. Ainsi, E-302 serait impliqué dans le mécanisme d'aromatisation des nor-androgènes, tandis que D-309 jouerait un rôle majeur lors de l'aromatisation des androgènes [etc]