Rôle de l'immunogénécité des hépatocytes et des cellules endothéliales hépatiques dans la tolérance des greffes de foie

• Auteur / Autrice : Catherine Arvieux
• Direction : Yvon Calmus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chirurgicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Dominique Franco
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yvon Calmus, Dominique Franco, Antoine Toubert, David Adams, Christian Létoublon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Toubert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tolérance à la transplantation

Lymphocytes T

Réponse immunitaire

Cellules endothéliales

Hépatocytes

Foie -- Transplantation

Résumé

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la relative tolérance dont bénéficie - le greffon hépatique. Dans le travail présenté, nous avons exploré l'immunogénicité des hépatocytes et des cellules endothéliales hépatiques et l'alloréactivité des lymphocytes T intrahépatiques lors du rejet aigu de la greffe de foie. L'étude de l'expression des molécules du CMH par les hépatocytes de rats a montré que la cholestase entraînait une forte expression de molécules de classe I du CMH sans expression de molécules de classe II. Le rôle suppresseur de ces hépatocytes a été étudié, sur un modèle de greffon cardiaque hétérotopique. Le rejet était significativement retardé après l'injection intraveineuse d'hépatocytes allogéniques provenant de rats en cholestase. Ces résultats confirment la faible immunogénicité des hépatocytes in vivo et suggèrent qu'ils pourraient avoir un effet tolérogène lorsque qu'ils expriment les molécules de classe I du CMH. Les travaux effectués sur des cellules endothéliales hépatiques humaines en culture ont montré qu'en cytométrie de flux les cellules au repos exprimaient les molécules de classe I du CMH, de LFA-3 et d'ICAM-1. En culture avec TNFa et IFNy, elles exprimaient VCAM-1 et les molécules de classe II du CMH sans expression détectable de molécules de co-stimulation. La culture mixte avec les lymphocytes T allogéniqucs CD4+ et CDS+ induisait une activation lymphocytaire modeste et une expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales. Ce modèle suggère une spécificité des cellules endothéliales hépatiques qui, en culture avec des lymphocytes T allogéniques, sont activées sans toutefois induire de réponse allogénique complète. L'étude portant sur les populations de lymphocytes T allogéniques du receveur présentes dans le foie au moment du rejet a été réalisée chez le transplanté hépatique. En culture mixte, les lymphocytes B transformés et viables du donneur étaient capables d'induire une prolifération des lymphocytes T du receveur, contrairement aux mêmes cellules tuées qui n'induisaient pas de prolifération même en présence de cellules présentatrices potentielles. Dans ce modèle, les lymphocytes T allogéniques ne semblent pas suivre la règle de restriction au CMH du soi dans la reconnaissance de l'antigène. L'ensemble de ces résultats soulignent le rôle important des interactions des lymphocytes T intrahépatiques avec les cellules du greffon dans le rejet d'allogreffe de foie.

Many hypothesis have been advanced to explain the relative tolerance of the hepatic graft. In the present work we have explored the immunogenicity of hepatocytes and hepatic endothelial cells et the alloreactivity of intrahepatic T lymphocytes. The study of the expression of the MHC molecules by rats hepatocytes showed that cholestasis was able to induce strong expression of MHC class I molecules with no detection of MHC classii on the cells. The tolerogenic role of these hepatocytes has been studied in a model of heterotopic cardiac allograft. Injection of hepatocytes from cholestatic animals significantly delayed rejection. These results confirm that hepatocytes are normally poorly immunogenic and suggest that they become tolorogenic when MHC classI expression is induced. Expression of highly purified human intrahepatic endothelial cells (HIHEC) surface molecules was determined by flow cyometry. HIHEC express ICAM-1, LFA-3 and MHC class I at rest and can be induced to express MHC class II antigens by high dose IFNand VCAM-1 by TNFa. However HIHEC failed to express CD28 ligands even after activation and where unable to support signifiant proliferation or cytokine secretion from either CD8+ and CD4+ allogenic T cells but coculture of allogenic T cells with HIHEC increased VCAM- 1 expression. This model suggests that interactions with allogenic T cells activated HIHEC, but HIHEC failed to support optimal activation of allogenic T cells. The study on samples of liver biopsies from liver transplant recipients with acute rejection showed that T lymphocytes were produced after expansion in the presence of IL-2. Even in the presenceof potential antigen presenting cells, Epstein-Barr virus transformed cells (B-EBV cells) lysate from the donor was unable to induce a strong alloreactive response from the recipient T cells, as the B-EBV cells were. In this model T lymphocytes allorecognition seems to violate the rule of self-MHC restriction. Those results show the irtiportant role of interactions of intrahepatic T lymphocytes with the graft cells during acute rejection of liver allograft.