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Thèse soutenue

Analyse de l'action de drogues filaricides et de leurs conséquences, avec le modèle Monamema martini chez le rongeur-hôte

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Auteur / Autrice : Béatrice Breton
Direction : Odile Bain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences
Date : Soutenance en 1996
Etablissement(s) : Paris 12

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Benzimidazoles
Filariose lymphatique
Onchocercose
Anatomie pathologique
Litomosoides

Résumé

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La filaire monanema martini est parasite en afrique occidentale des rongeurs lemniscomys striatus et arvicanthis niloticus. Ayant des adultes qui vivent dans les lymphatiques du colon, et des microfilaires qui circulent dans le reseau lymphatique sous-cutane, elle semble interessante pour l'etude de l'onchocercose et des filarioses lymphatiques humaines. L'objectif principal est ici d'utiliser la filaire pour des essais therapeutiques, ou seront analyses en parallele l'efficacite sur le parasite et sur l'hote. Quelques donnees complementaires devaient d'abord etre apportees sur le modele (partie 1): - les poumons et les cavites coelomiques se revelent etre les principales localisations des microfilaires dans les organes profonds. L'absence de lesions pulmonaires laisse supposer que les microfilaires s'echappent de cet organe par voie lymphatique et echappent ainsi aux destructions qui s'effectuent dans la rate et le foie. Il est suggere que l'accumulation des microfilaires dans les plevres et le peritoine pourraient jouer un role de reservoir dans le maintien du niveau de la microfiladermie. - le second hote naturel a. Niloticus, chez lequel precisement la souche a ete isolee, n'a presque pas ete etudie. Une analyse des lesions cutanees et viscerales induite par la filaire est effectuee apres mono-, bi-, ou multi-inoculation, et une comparaison est faite avec ce que l'on connait chez lemniscomys. Arvicanthis se presente comme un animal plus resistant, mais un fort parasitisme peut determiner des lesions tres graves au niveau des arteres pulmonaires et du mesentere. Cependant, parasitisme et lesions sont irreguliers et m. Martini chez cet hote, ne constitue pas un modele favorable pour les essais therapeutiques. - les essais de transmission a la souris de laboratoire, laquelle aurait permit d'aborder l'aspect immunologique de la filariose, sont presque negatifs, quelque soit le fond genetique de la souris. La filaire ne se developpe legerement que chez deux souches avec un complexe h-2#k, ainsi que chez la souris balb/c (h-2#d) traitees a la cortisone. Les essais therapeutiques, effectues sur l. Striatus, commencent par une analyse de l'ivermectine sur ce modele (partie 2), puis de plusieurs drogues (partie 3). 1) l'ivermectine et la moxidectine sont, comme il a deja ete demontre, inactives sur m. Martini. Le mecanisme de ce phenomene, tres inattendu, n'est pas resolu, mais par l'usage de tres fortes doses d'ivermectine, il apparait que l'action sur le parasite (inhibition de l'insemination et destruction de l'embryogenese), qui sont demontres ici avec une filaire sensible litomosoides sigmodontis, sont ebauches. 2) artemether, tcmtd, tfmgp, amocarzine (cgp6140) et 3 benzimidazole - albendazole, umf078, et umf289- sont confiees par l'o. M. S. Pour etre testees. A) les benzimidazoles sont des macro- et microfilaricides rapides. Cependant la voie d'administration influe sur le succes du traitement ; le cgp6140 a une action macrofilaricide plus lente, et n'a pas d'effet sur les microfilaires dermiques. B) dans le tissu sous-cutane, chaque drogue induit des lesions, qu'elle soit ou non microfilaricide, car elle provoque l'extravasion d'une proportion variable de microfilaires, ce qui declenche un processus inflammatoire synchrone. Dans les visceres, une migration des filaires par le reseau lymphatique jusqu'a la circulation cardio-pulmonaire provoque des lesions sur son trajet, puis dans les poumons. C) une etude cinetique concerne l'umf289 et le cgp6140. L'analyse factorielle des correspondances multiples precise l'interet reciproque de chaque drogue