Traitement d’urgence du paludisme sévère chez l’enfant par application intranasale d’artésunate

Severe malaria emergency treatment in children by intranasal administration of artesunate

• Auteur / Autrice : Yobouet Inès Kouakou
• Direction : Stéphane Picot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Parasitologie
• Date : Soutenance le 21/01/2022
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Delphine Maucort-Boulch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Picot, Antoine Berry, Anaïs Merckx, Frédéric Ariey, Valérie Briand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Berry, Anaïs Merckx, Frédéric Ariey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voie nasale

Artésunate

Antipaludiques

Paludisme

Mots clés libres

Paludisme

Artésunate

Résistance

Pharmacocinétique

Traitement de pré-transfert

Voie nasale

Perméation

Dosage biologique

Malaria

Artesunate

Resistance

Pharmacokinetics

Pre-referral treatment

Nasal route

Permeation

Bioassay

Résumé

La lutte contre le paludisme a connu une période de grâce qui a débuté dans les années 1990. L’augmentation des fonds alloués à la recherche, le développement de nouvelles méthodes d’intervention préventives, diagnostiques et curatives ainsi que leur déploiement dans les pays endémiques ont contribué à ce succès. Cependant, Dès 2017, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) sonnait l’alerte du ralentissement des progrès dans son rapport annuel. Aujourd’hui, la résistance de Plasmodium falciparum aux dérivés de l’artémisinine, la diminution des financements pour la recherche et les difficultés d’accès aux méthodes de lutte contre la maladie, notamment en période de pandémie Covid19, exposent les populations précaires en zones d’endémie au regain de la maladie. Dans l’attente de nouvelles thérapies, il devient urgent d’optimiser l’utilisation des méthodes d’intervention encore à disposition et de garantir leur accès aux populations à risque. Ce travail de thèse a été l’occasion d’explorer l’optimisation de traitements antipaludiques utilisant l’artésunate, dérivé de l’artémisinine à utilisation large et faiblement iatrogène. Dans les zones rurales des pays endémiques, les difficultés d’accès aux centres de soins sont en partie responsables des taux élevés de mortalité et de morbidité du paludisme. L’OMS recommande d’administrer un suppositoire d’artésunate aux jeunes enfants en cas de suspicion de paludisme sévère avant de les transporter vers la structure de soins la plus proche. L’adhésion à ce traitement de pré-transfert est encore très limitée en zones d’endémie. Elle est notamment confrontée à des problèmes d’approvisionnement, de stockage et parfois de perception négative de la voie rectale. Ce traitement a fait ses preuves dans la réduction de la mortalité et de la morbidité du paludisme. Son accès doit être garanti à tous ceux qui en ont besoin. Dans ce travail de thèse, nous avions pour objectif principal d’étudier, in vitro, le potentiel de la voie nasale comme voie d’administration alternative du traitement de pré-transfert du paludisme sévère. Nous avons démontré la non-toxicité de deux formulations d’artésunate sur le modèle RPMI 2650 de muqueuse nasale humaine. La perméation de l’artésunate sur ce même modèle s’est cependant avérée faible et pourrait être améliorée par le développement de formulations galéniques optimisées pour voie nasale. Nous avons aussi réalisé une revue de la pharmacocinétique de l’artésunate qui nous a permis de confirmer sa variabilité interindividuelle et inter-études importante. Cette étude a mis en évidence que l’exposition systémique à l’artésunate et à son métabolite, la dihydroartémisinine, augmente avec la dose d’artésunate après traitement par voie intraveineuse et orale. Dans le contexte de l’émergence de résistances aux dérivés de l’artémisinine, l’augmentation des doses, si elle s’accompagne d’une meilleure clairance parasitaire in vivo, pourrait limiter le risque de sélection de clones résistants de Plasmodium falciparum. Des études supplémentaires doivent encore être réalisées pour conclure définitivement sur la relation entre augmentation de l’exposition à l’artésunate et clairance parasitaire. Enfin, nous avons travaillé sur le développement de deux méthodes simples et peu couteuses de dosage de l’artésunate, utilisables même dans des laboratoires à ressources limitées.

The fight against malaria has enjoyed a period of grace that started in the 1990s. Increased research fundings, the development of new preventive, diagnostic, and curative methods, and their deployment in endemic countries have contributed to this success. However, in 2017, the World Health Organization (WHO) reported the slowing of the progresses in its annual report. Today, Plasmodium falciparum's resistance to artemisinin derivatives, decreased funding for research, and difficulties in accessing methods to fight the disease, especially during the Covid19 pandemic, expose precarious populations in endemic areas to the resurgence of the disease. While waiting for new therapies, it is becoming urgent to optimize the use of the intervention methods still available and to guarantee their access to the populations at risk. This thesis was an opportunity to explore the optimization of antimalarial treatments using artesunate, a widely used artemisinin derivative with low iatrogenicity. In rural areas of endemic countries, difficulties in accessing health facilities are partly responsible for the high mortality and morbidity rates of malaria. WHO recommends that young children with suspected severe malaria be given an artesunate suppository before being transported to the nearest health facility. Adherence to this pre-referral treatment is still very limited in endemic areas where it faces problems of supply, storage, and sometimes negative perceptions of the rectal route. This treatment has been proven to reduce malaria mortality and morbidity. Its access must be guaranteed to all those who need it. In this thesis, our main objective was to study, in vitro, the potential of the nasal route as an alternative dosing route for severe malaria pre-referral treatment. We have demonstrated the non-toxicity of two artesunate formulations on the RPMI 2650 model, a human nasal mucosa model. However, the permeation of artesunate on this model proved to be low and could be improved by the development of galenic formulations optimized for the nasal route. We also performed a review of the pharmacokinetics of artesunate which allowed us to confirm its significant inter-individual and inter-study variability. This study showed that the systemic exposure to artesunate and its metabolite, dihydroartemisinin, increases with the dose of artesunate after intravenous and oral treatment. In the context of the emergence of resistance to artemisinin derivatives, increasing doses, if accompanied by improved parasite clearance in vivo, could limit the risk of selection of resistant Plasmodium falciparum clones. Further studies are still needed to definitively conclude on the relationship between increased artesunate blood exposure and parasite clearance. Finally, we worked on the development of two simple and inexpensive artesunate assay methods that can be used even in resource-limited laboratories.