Caractérisation transcriptionnelle phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes B GZMB+ dans le sang des volontaires sains : développement de tests immunologiques pour mesurer l’impact des voies JAK dans la dermatite atopique

Transcriptionnal, Phenotypic and functional transcriptional characterization of GZMB+ B cells in the blood of healthy volunteers : development of immunoassays to measure the impact of JAK pathways in atopic dermatitis

• Auteur / Autrice : Nicolas Sailliet
• Direction : Jean-Michel Robert, Sophie Brouard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 07/04/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie - Cibles et Médicaments de l'Infection, de l'Immunité (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Alberto Sanchez-Fueyo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Michonneau, Delphyne Descamps
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alberto Sanchez-Fueyo, David Michonneau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Eczéma constitutionnel

Lymphocytes B régulateurs

Mots clés libres

Tolérance opérationnelle

Granzyme B

Inhibiteurs de JAK

Operational tolerance

Granzyme B

Jak inhibitors

Résumé

Les lymphocytes B régulateurs sont une population hautement hétérogène qui a montré son efficacité à supprimer les mécanismes effecteurs du système immunitaire. Dans la première partie de cette thèse nous allons étudier la population de lymphocytes B régulateurs mis en évidence chez les patients transplantés rénaux opérationnellement tolérants, les lymphocytes B régulateurs exprimant le granzyme B en comparant le transcriptome, le phénotype et la fonction de lymphocytes B après induction de granzyme B et d’une fonction régulatrice à des lymphocytes B non régulateurs, n’exprimant pas le granzyme B. Nous avons pu mettre en évidence le rôle de la lymphotoxine alpha dans la biologie de ces cellules, où l’inhibition de cette cytokine par le Pateclizumab diminue l’expression de granzyme B et réduit leur fonction suppressive. L’inflammation de type 2 et l’expression de cytokines hautement inflammatoires et pruritiques tels que l’IL-13 et l’IL-33 sont hautement pathogéniques dans la dermatite atopique et les traitements anti-JAK ciblant ces voies cytokiniques de façon non spécifique ont montré leur efficacité chez des patients ne répondant pas aux traitements conventionnels. Dans la seconde partie de cette thèse, nous évoquerons la caractérisation fonctionnelle et phénotypique des cellules immunitaires circulantes de patients atteints de dermatite modérée à sévère, et le développement de tests immunologiques pour caractériser l’impact des inhibiteurs de JAK dans ce contexte pathologique.

Regulatory B cells are a highly heterogeneous population that has been shown to suppress immune effector functions. In the first part of this thesis, we will study the population of regulatory B lymphocytes found in operationally tolerant kidney transplant patients, the regulatory B lymphocytes expressing granzyme B by comparing the transcriptome, phenotype and function of B cells after induction of granzyme B and regulatory function to non-regulatory B cells, not expressing granzyme B. We were able to demonstrate the role of lymphotoxin alpha in the biology of these cells, where inhibition of this cytokine by Pateclizumab decreases granzyme B expression and reduces their suppressive function. Type 2 inflammation and the expression of highly inflammatory and pruritic cytokines such as IL-13 and IL-33 are highly pathogenic in atopic dermatitis and anti-JAK therapies targeting these cytokine pathways in a non-specific manner have shown efficacy in patients not responding to conventional treatments. In the second part of this thesis, we will discuss the functional and phenotypic characterization of circulating immune cells from patients with moderate to severe dermatitis, and the development of immunological assays to characterize the impact of JAK inhibitors in this pathological context.