Synthèse d'hétérocycles azotés à visée anticancéreuse

Synthesis of N-heterocycles as potential anticancer agents

• Auteur / Autrice : William Atkatlian
• Direction : François-Hugues Porée
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/07/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Lallemand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Lallemand, Véronique Bellosta, Grégory Chaume
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Bellosta, Grégory Chaume

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Composés hétérocycliques

Securinega

Toxicologie cellulaire

Mots clés libres

Diindolylphénylméthane

Nr4a1

Cytotoxicité

Ancorinazole

Indolo[32-A]carbazole

Activation C-H

Securinega

Norsécurinine

Hétéro Pauson-Khand

Diindolylphenylmethane

Nr4a1

Cytotoxicity

Ancorinazole

Indolo[32-A]carbazole

C-H activation

Securinega

Norsecurinine

Hetero Pauson-Khand

Résumé

Ce travail concerne le développement de méthodes synthétiques autour des hétérocycles azotés à visée anticancéreuse. Il est organisé en trois parties distinctes. 1. Les diindolylphénylméthanes constituent une famille de composés dont certains présentent une activité cytotoxique intéressante et une action sur le récepteur nucléaire orphelin NR4A1. Afin d'explorer la diversité chimique de cette famille de composés, plusieurs voies synthétiques ont été envisagées : oxydation des diindolylphénylméthanes et fonctionnalisation de l'atome de carbone central. Les structures cristallographiques inédites de deux composés ont été obtenues. Un diindolylphénylméthane polysubstitué a été synthétisé et a montré des activités cytotoxiques micromolaires sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses humaines : HT-29 (côlon), Mia Paca-2 (pancréas), MCF-7 (sein) et PC-3 (prostate). 2. L'ancorinazole est un alcaloïde découvert en 2002 dans une éponge marine. Son squelette indolo[3,2-a]carbazole est inédit. À défaut de données expérimentales, aucune activité biologique n'est connue. À ce jour, aucune synthèse totale n'a été publiée. Le schéma rétrosynthétique envisagé reposait sur une étape clef de couplage de deux unités indoliques pour former un 2,3'-bisindole puis fermer le cycle central pour obtenir un indolo[3,2-a]carbazole. Afin de réaliser ce couplage, plusieurs approches ont été développées, soit à l'aide de réactions d'activation de liaison C - H, soit à l'aide du réactif de Schwartz. Seuls de maigres résultats ont été obtenus qui n'ont pas permis de réaliser la synthèse attendue. 3. Les alcaloïdes de Securinega sont des composés naturels hétérocycliques qui combinent une originalité structurale (squelette sécurinane) à des propriétés pharmacologiques prometteuses, notamment en cancérologie. Pour cette raison, le laboratoire de pharmacognosie a développé un projet de chimie médicinale autour de cette série chimique afin de synthétiser tout d'abord la sécurinine et la norsécurinine, et dans un second temps d'accéder à de nouveaux composés. Ces travaux ont fait l'objet de la thèse d'Egor Chirkin qui a développé une approche originale mettant en jeu une cyclocarbonylation de type hétéro Pauson-Khand (HPK). Après avoir validé son approche sur un substrat modèle, faute de temps, l'application de cette stratégie à la synthèse totale d'un composé naturel n'a pu être réalisée. Au cours de la présente étude, la stratégie de synthèse a été appliquée avec succès à la synthèse de la norsécurinine.

The present work concerns the synthesis of N-heterocycles with interesting or potential anticancer properties. It is divided into three parts. 1. Diindolylphenylmethanes constitute a family of compounds with interesting cytotoxic activities and actions on nuclear orphan receptor NR4A1. In order to increase the chemical diversity of this family, we have tried several synthetic pathways : diindolylphenylmethanes' oxidation and central carbon atom's substitution. Two new crystallographic structures were obtained. A polysubstituted diindolylphenylmethanes was synthesised and has shown micromolar cytotoxic activities on human cancer cells : HT-29 (colon), Mia Paca-2 (pancreas), MCF-7 (breast) and PC-3 (prostate). 2. Ancorinazole is marine alkaloid with a original skeleton indolo[3,2-a]carbazole. No total synthesis is known and also, for lack of experimental data, no pharmacological activities. The general approach we envisaged consist on a coupling between two indolic units to form a 2,3'-bisindol and then the central ring closure. Several approaches has been develop with a C - H activation coupling or with the help of Schwartz reagent. Only a few experimental results were obtained. 3. Securinega alkaloids are natural heterocyclic compounds which recently demonstrated promising anticancer properties. For these reasons, the laboratory has developed a medicinal chemistry project in order to synthesise these compounds. During his PhD thesis, Egor CHIRKIN has developed an original synthetic pathway based on a hetero Pauson-Khand cyclisation. He has prepared a simple model system and has proved the viability of this approach. In this work, we achieve the total synthesis of norsecurinine by employing this methodology.