Effet du rémifentanil sur le cerveau en développement

Effect of remifentanil on the developing brain

• Auteur / Autrice : Fabien Tourrel
• Direction : Sylvie Jégou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/05/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Compère
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Jégou, Vincent Compère, Géraldine Favrais, Bruno Gonzalez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Baud, Pierre Tourneux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs NMDA

Rémifentanil

Anesthésie en pédiatrie

Personnes atteintes de lésions cérébrales

Cerveau -- Maladies

Réanimation en néonatologie

Mots clés libres

Réanimation néonatale

Troubles du neurodéveloppement

Anesthésie générale

Rémifentanil

Récepteur au NMDA

Neonatal resuscitation

Neurodevelopmental disorders

General anaesthesia

Rémifentanil

NMDA receptors

Résumé

L’amélioration de la protection du développement neurologique des nouveau-nés prématurés est un enjeu majeur de la prise en charge de ces enfants lors de leur séjour en réanimation néonatale. En effet, malgré la diminution de la morbi-mortalité obtenue par le meilleur suivi obstétrical, par les soins de réanimation en salle de naissance et dans les premières semaines de vie, les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des troubles du neurodéveloppement, entraînant d’éventuelles séquelles neurologiques et induisant des handicaps moteurs et cognitifs pouvant être définitifs. Il apparaît donc important d’évaluer l’impact de la prise en charge périnatale sur ces troubles du neurodéveloppement. L’impact de l’exposition à l’anesthésie générale au cours de cette période néonatale sur le cerveau en développement est encore actuellement un sujet de discussion s’intégrant à cette problématique. Le rémifentanil est un morphinique de synthèse dont les propriétés pharmacocinétiques (court délai d’action, absence d’accumulation, durée d’action courte) favorisent l’utilisation en période périnatale. Avant la naissance, il peut être administré à la mère de l’enfant à naître au cours d’anesthésie générale pour césarienne, ou bien comme analgésique alternatif à l’analgésie péri-médullaire. Il est également de plus en plus utilisé afin d’encadrer certains gestes invasifs de réanimation néonatale. En pratique, l’exposition à ce morphinique en période néonatale, souvent en contexte de prématurité, est de plus en plus fréquente. Il apparaissait donc nécessaire d’évaluer son potentiel impact sur le cerveau en développement. Les études menées sur les mécanismes impliqués dans l’hyperalgésie induite par le rémifentanil au niveau médullaire ont démontré une interaction entre le morphinique et le récepteur sensible au NMDA (R-NMDA). Par ailleurs, il a été observé dans un modèle ex vivo de tranches organotypiques de cerveau de souriceau âgé de 2 jours (P2) que l’activation du R-NMDA exerce une action duale sur le cortex : pro-nécrotique dans les couches profondes matures (V-VI) et anti-apoptotique dans les couches superficielles immatures (II-IV).

Improving the protection of the developing brain of preterm infants is a major challenge in the care of these children during their stay in neonatal resuscitation. In spite of the reduction in morbidity and mortality resulting from better obstetrical follow-up resuscitation in the birth room and the first weeks of life, premature infants are at risk of developing neurodevelopment disorders. Neurological sequels, motor and cognitive impairments resulting from these disorders can be definitive. It is therefore important to assess the effect of perinatal management on neurodevelopmental disorders. The impact of exposure to general anesthesia during the neonatal period on the developing brain is still currently a topic of discussion integrating this problem. Remifentanil is a synthetic opïoid with pharmacokinetic properties (short duration of action, absence of accumulation) that promote its perinatal use. Before birth, it can be administered to the mother of the unborn child during general anesthesia for caesarean section, or during labour for epidural analgesia. It is also increasingly used as a sedative for some invasive procedures during neonatal intensive care stay. Actually, exposure to this morphinic in the neonatal period, often in the context of prematurity, is becoming more and more frequent. It was therefore necessary to assess its potential impact on the developing brain. Studies of the mechanisms involved in remifentanil mediated hyperalgesia demonstrated an interaction between this molecule and the NMDA-sensitive receptor (NMDA-R) in the spinal cord. Furthermore, an ex vivo model of brain organotypic slices from 2-day-old (P2) mice showed that NMDA-R activation exerts a dual action on the developing cortex: pro-necrotic in mature deep layers (V-VI) and anti-apoptotic in the immature superficial layers (II-IV).