Thèse en cours

Rôle des kératinocytes et de la voie NOTCH dans la pathogenèse de l'Hidradénite Suppuréé
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Auteur / Autrice : Andrada Chiron
Direction : Sophie Hue
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2015
Etablissement(s) : Paris Est
Ecole(s) doctorale(s) : SVS - Sciences de la Vie et de la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Equipe de recherche : Eq 16 - Physiopathologie et immunothérapies dans l’infection VIH

Mots clés

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Résumé

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L’hydradénite suppurée (HS) et une maladie inflammatoire chronique des follicules pileux, se manifestant par des lésions inflammatoires douloureuses des territoires cutanés comportant des glandes sudoripares apocrines. Les modifications pathologiques caractéristiques de l’HS sont causées par l’obstruction du follicule pileux par des amas de kératine, entrainant sa dilatation et sa rupture, associées à une inflammation secondaire et à des infections bactériennes qui causent des abcesses et des trajets fistuleux de drainage. Les infections bactériennes sont causées par des groupes différents de bactéries opportunistes de la peau, dépendant de la sévérité de l’HS et sont une conséquence d’une pathologie sous-jacente, expliquée en partie par une susceptibilité génétique. Des données initiales du laboratoire d’accueil orientent vers un défaut intrinsèque des kératinocytes entraînant une production insuffisante de peptides de défense de l’hôte (PDH) et une production exacerbée de cytokine pro inflammatoires et maintenant un cycle vicieux d’inflammation et d’infection bactérienne. La dérégulation immune cutanée des patients HS est favorisée en plus par une différentiation réduite des cellules T naïves en cellules Th17 effectrices, spécialisées dans l’homéostasie immune et la défense antibactérienne au niveau des barrières, tel la peau. En plus, des découvertes récentes ont révélé un rôle pour la voie γ-sécrétase-NOTCH dans la pathogenèse de l’HS et pour soutenir cette hypothèse l’équipe a identifié un défaut de production de PDH par les kératinocytes des patients HS ayant des mutations génétiques. Le projet de thèse s’inscrit dans un projet collaboratif plus large basé sur 3 axes de recherche. Le premier axe de la thèse est l’identification de nouveaux gènes impliqués dans la réponse immune contre les pathogènes cutanés des patients HS. Cette partie est basée sur une collaboration avec l’équipe de Pr. J.L. Casanova et sera réalisé par un séquençage de l’exome entier des 82 patients HS suivis dans le service de Dermatologie de l’hôpital Henri Mondor, Créteil. Cette collaboration a déjà identifié 8 mutations au niveau de 2 sous-unités de la γ-sécrétase. Les mutations prometteuses feront l’objet d’une étude de leur effet sur les réponses cutanées immunes. Le 2ème axe de ce projet vise à caractériser le rôle des voies NOTCH mutées dans la réponse immune innée initiée par les kératinocytes des patients HS, permettant l’identification de nouveaux cibles thérapeutiques pour l’HS. Cette partie est basée sur des données préliminaires démontrant une implication de la voie γ-sécrétase-NOTCH dans la production de PDH par les kératinocytes des malades HS. L’étude d’une éventuelle implication de la voie NOTCH dans la régulation de la production de PDH sera réalisée en utilisant un modèle de surexpression de la région intracellulaire, constitutivement active, de NOTCH, avec l’aide d’un vecteur rétroviral. Le 3ème et dernier axe de ce projet vise à définir un composé chimique capable d’augmenter la production de HDP en restituant la signalisation NOTCH. Un candidat capable de potentialiser la voie NOTCH a déjà été identifié par l’équipe, grâce au système rapporteur luciférase. Le même composé sera testé pour ses capacités éventuelles à réguler la production de PDH des kératinocytes HS. L’étude de ce nouveau composé chimique pourrait élargir son utilisation au traitement des infections bactériennes de la peau.