Évaluation de la signalisation BDNF/TrkB en tant que cible commune dans le traitement de la dépression majeure et de la maladie d'Alzheimer

Evaluation of BDNF/TrkB signaling as a common target in the treatment of major depression and Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Marion J.F. Levy
• Direction : Laurence Lanfumey, Harry W.M. Steinbusch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 05/04/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité en cotutelle avec Universiteit Maastricht
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris. Paris (2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Hamon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Hamon, Marie-Claude Potier, Thierry Charlier, Raymond Mongeau, Bart Rutten, Tim Vanmierlo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Potier, Thierry Charlier, Raymond Mongeau, Bart Rutten

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluoxétine

Plasticité neuronale

Antidépresseurs

Alzheimer, Maladie d'

Dépression

Mots clés libres

Dépression

Maladie d'Alzheimer

BDNF

TrkB

Antidépresseur

Neuroplasticité

Depression

Alzheimer's disease

BDNF

TrkB

Antidepressant

Neuroplasticity

Résumé

La dépression et la maladie d'Alzheimer (MA) sont tous deux d'importants contributeurs à la charge mondiale de morbidité dans toutes les communautés à travers le monde, avec un impact économique considérable sur les patients, leur famille et la société en général. La dépression, d'une part, est un trouble de l'humeur où l'étiologie et les mécanismes biologiques, tels que la dérégulation du système monoaminergique et la suractivation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA axis) restent toujours incompris. La MA, d'autre part, est une maladie neurodégénérative, principalement caractérisée par l'apparition de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires dont les origines et les rôles dans la maladie sont encore très mal connus. En dépit des différences apparentes entre ces deux maladies, plusieurs études ont montré que les patients Alzheimer auraient de fortes probabilités de développer un état dépressif majeur et qu'à l'inverse les patients dépressifs seraient plus susceptibles de développer la MA. De plus, on retrouve chez ces deux maladies les mêmes dysfonctions, l'une d'elle étant la dérégulation de la signalisation du complexe Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)/ Tropomyosine-related receptor kinase B (TrkB). Le BDNF est une neurotrophine qui joue un rôle clé dans la régulation et le maintien du système nerveux central. Il se lie à son récepteur, le TrkB, induisant prolifération, différenciation, survie et neurotransmission cellulaire. Aussi cette thèse a t-elle pour but de comprendre le potentiel rôle thérapeutique et pathophysiologique de la voie de signalisation BDNF/TRkB dans la dépression et la MA. Après avoir présenté la pathophysiologie et les traitements de la dépression ciblant le rôle des facteurs neurotrophiques dans la neuroplasticité, nous examinons le lien entre un antidépresseur - la fluoxetine - le BDNF et le transporteur de la sérotonine (5-HTT), ainsi que l'effet de la fluoxetine sur la plasticité. La fluoxetine est toujours capable d'augmenter l'expression du gène du Bdnf ainsi que la prolifération cellulaire dans des souris n'exprimant pas le5-HTT. De plus, in vitro la fluoxetine peut activer le récepteur Trkb suggérant ainsi que certains effets qui induisent la plasticité seraient indépendant du 5-HTT et qu'ils seraient, en partie, médiés par l'action de la fluoxetine sur le récepteur TrkB. Dans un second temps, le test d'une nouvelle molécule agoniste du TrkB, TB001, in vitro et in vivo, sur des souris naïves valide les propriétés agonistiques de la molécule sur le récepteur TrkB. De plus, la molécule, lorsqu'elle est injectée dans un modèle de dépression induit par le lipopolysaccharide (LPS) montre des effets de type antidépresseurs. Cependant, ces effets ne sont plus observés sur un autre modèle de dépression, les souris GR-i. De plus, le test deTB001 sur un modèle de souris de la MA montre que cette molécule est capable d'améliorer les déficits de mémoire, tandis qu'un autre agoniste du TrkB montre moins d'efficacité. Ainsi, cette thèse apporte des réponses quant à l'importance du rôle de la voie de signalisation BDNF/TrkB sur des animaux modèles de la dépression et de la MA.

Depression and Alzheimer's disease (AD) are both important contributors to the global burden of disease and affectspeople in all communities across the world since they both have considerable economic impacts on patients, their relatives and society in general. On one hand, depression is a mood disorder where the etiology and biologicalmechanisms, such as dysregulation of the monoaminergic system and hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, are not fully understood. On the other hand, AD is a neurodegenerative disease where the main hallmarks are the onset of amyloid beta and intracellular neurofibrillary tangles. Their origin and role in the disease stillremain unclear. Although these diseases seem different, a lot of evidence show that there are increased probabilities forAD patients to develop depression and conversely, depressive patients are more susceptible to develop AD. Furthermore, they both share similar dysfunctions, one of which is the dysregulation of the brain-derived neurotrophicfactor (BDNF) / Tropomyosine-related receptor kinase B (TrkB) signaling. BDNF is a neurotrophin that plays a key role inthe regulation and the maintenance of the central nervous system. It binds to its receptor, the TrkB receptor, in order topromote proliferation, differentiation, survival and neurotransmission. Therefore, this thesis aims at investigating the pathophysiological and potential therapeutical role of BDNF/TrkB signaling in depression and AD. After giving anoverview of the pathophysiology and the treatment of depression focusing on the role of the neurotrophic factors andrelated neuroplasticity, the link between an antidepressant, the fluoxetine, BDNF and the serotonin transporter (5-HTT) is investigated, together with the effect of fluoxetine on plasticity. Fluoxetine is still able to increase Bdnf gene expression,as well as cell proliferation in 5-HTT-deficient mice. Furthermore, in vitro, fluoxetine can activate the TrkB receptorsuggesting that certain neuroplasticity-promoting effects of fluoxetine are independent of the 5-HTT and are partially mediated by fluoxetine's action on the TrkB receptor. A new TrkB agonist, TB001, is tested in two different models of depression and one model of AD. After showing the agonistic properties of TB001 in vitro and in vivo, TB001 can induce antidepressive-like effect of this molecule in the LPS-induced model of depression but this effect is not reproduced in another model of depression, the GR-I mice. However, when tested in the APPswe/PS1d9 mice, TB001 is able to alleviate memory deficits while another TrkB agonist shows less efficient results. Thus, this thesis provides evidence about the important role of BDNF/trkB signaling in animal models of depression and AD.