Étude de l'effet BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) en imagerie fonctionnelle fœto-placentaire par résonance magnétique : du modèle animal à la femme enceinte

Evaluation of the BOLD(blood oxygen level dependent) effect in fetoplacental functional MRI : from the animal model to the pregnant woman

• Auteur / Autrice : Gihad E. Chalouhi
• Direction : Nathalie Siauve, Laurent Salomon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imageries
• Date : Soutenance le 24/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Vilgrain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Vilgrain, Guillaume Gorincour, Olivier Morel, Alban Redheuil, Nathalie Bellaiche-Boddaert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guillaume Gorincour, Olivier Morel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies du placenta

Hypotrophie foetale

Grossesse

Uropathie obstructive

Imagerie par résonance magnétique

Malformations foetales

Mots clés libres

Irm

Bold

Hyperoxygénation

Insuffisance placentaire

Uropathie obstructive

Grossesse

Retard de croissance intra-Utérin

Placenta

Malformation foetale

Mri

Bold

Hyperoxygenation

Placental insufficiency

Obstructive uropathy

Pregnancy

Intrauterine growth restriction

Placenta

Fetal malformation

Résumé

Introduction : L'insuffisance placentaire est une pathologie grave avec un diagnostic souvent trop tardif empêchant la mise en place de thérapeutiques efficaces. Certaines pathologies foetales altérant le fonctionnement d'un organe vital restent hors de la portée des moyens d'évaluation et de suivi en imagerie surtout de façon non-invasive. Le but de ce travail de Thèse est de développer chez la rate gestante et de transposer à l'Homme l'IRM fonctionnelle (IRMf) par effet BOLD pour l'évaluation du fonctionnement placentaire et rénal. Matériels et méthodes : Trois études en IRMf font partie de cette Thèse. La première a été réalisée sur un modèle murin de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Nous avons mesuré le T2* au niveau du foie maternel, du placenta, du foie et cerveau foetaux des foetus normaux et en RCIU. Le T2* sous air ambiant (T2*-AA) est comparé à celui sous hyperoxygénation maternelle (T2*-O2). L'effet BOLD défini selon la formule Delta-T2*= 100x(T2-AA- T2-O2)/T2-AA) sera calculé. Les T2* et l'effet BOLD seront comparés entre les foetus eutrophes et ceux en RCIU. La deuxième est un modèle d'uropathie obstructive unilatérale. Une séquence multi-écho va permettre de mesurer le T2* au niveau du foie et des reins (normal et ligaturé) de comparer le T2*-AA au T2*-O2. Les T2* et l'effet BOLD seront comparés entre les reins normaux et les reins ligaturés. La dernière étude était une recherche translationnelle. Elle a consisté au développement de l'effet BOLD chez la femme enceinte et de mesurer le T2* au niveau du foie maternel et du placenta. Résultats : Dans le modèle de RCIU, nous avons démontré un effet BOLD significatif au niveau de tous les organes des unités foeto-placentaires UFP. L'effet BOLD chez les foetus était moins important que dans les placentas. En comparant les foetus eutrophes à ceux en RCIU, il y a eu une réduction significative de l'effet BOLD dans les UFP en RCIU (p = 0,005), à l'exception du foie foetal, dans lequel aucune différence dans l'effet BOLD n'a pu être démontrée. Le placenta comporte deux couches et l'effet BOLD dans les couches interne et externe du placenta a démontré un schéma significativement différent dans toutes les UFP. Pour le cerveau foetal, il y a eu une différence significative de l'effet BOLD entre les 2 cornes (DeltaT2 * = 3,70 ms vs DeltaT2 * = 7,17 ms; p = 0,02). Dans le modèle d'uropathie obstructive, il y a eu un effet BOLD significatif au niveau des reins et du foie. Il y a une augmentation notable de la consommation d'oxygène dans le rein controlatéral à l'obstruction avec diminution significative de l'effet BOLD à ce niveau. Chez la femme enceinte, nous avons pu mettre au point la technique BOLD avec choix du masque et du débit d'oxygénation maternel (15l/mn) pendant 5 mn. Nous avons validé l'augmentation significative (p<0.00001) du T2*-AA (moyenne 86,63 +/- 23,13) au T2*-O2 (moyenne- 112,2 +/- 24,9). Nous avons validé un effet BOLD positif sur tous les placentas : Delta-T2%* moyen= 33,12%. Conclusion : Ce travail illustre l'intérêt de l'IRM fonctionnelle par effet BOLD dans le diagnostic, le suivi et la prise en charge potentielle des insuffisances placentaires (avec RCIU associé). L'effet BOLD permettrait aussi d'évaluer le fonctionnement de différents organes impliqués dans des pathologies foetales peu explorables avec les techniques actuelles. L'applicabilité et la faisabilité de cette technique ont été également évaluées et validées chez la femme enceinte ouvrant une large fenêtre pour le diagnostic et la prise en charge du RCIU et des pathologies foetales. Cette technique permettrait aussi l'instauration précoce de traitements médicamenteux ou chirurgicaux, et l'évaluation longitudinale non-invasive de ces traitements.

Introduction: Placental insufficiency is a serious pathology, with a late diagnosis most often, preventing the implementation of an early efficient treatment. Some fetal pathologies with severe repercussions on the function of a vital organ can still not be efficiently assessed or monitored with a non-invasive technique. The purpose of this work is to develop in an animal model and then transpose to humans, functional MRI (fMRI) by BOLD effect for the evaluation of placental and renal function. Materials and methods: Three studies in fMRI constitute this thesis. The first was performed on a rat model of intrauterine growth retardation (IUGR). We measured the T2* in the maternal liver, placenta, liver and brain of normal and IUGR fetuses. The T2* under ambient air (T2*-AA) is compared to that under maternal hyperoxygenation (T2*-O2). The BOLD effect defined as Delta-T2* = 100x (T2-AA-T2-O2) / T2-AA) will be calculated. The T2 * and the BOLD effect will be compared between normal fetuses and those in IUGR. The second study is performed on an animal model of unilateral obstructive uropathy. A multi-echo sequence will be done to measure the T2* of the liver and the normal and the dilated kidney to compare the T2*-AA to the T2*-O2. The T2* and the BOLD effect will be compared between the normal kidneys and the ligated kidneys. The last study is a translational research. It consisted of developing the BOLD effect in fMRI in pregnant women and measuring T2* in the maternal liver and in their placenta. RESULTS: In the IUGR model, we demonstrated a significant BOLD effect in all evaluated organs in all of the feto-placental units (FPU). The BOLD effect in the fetuses was less important than in the placentas. By comparing the normal fetuses with those in IUGR, there was a significant reduction in the BOLD effect in the FPU in IUGR (p = 0.005), with the exception of the fetal liver, in which no difference in the BOLD effect could be demonstrated. The placenta presented two layers and the BOLD effect in the inner and outer layers of the placenta demonstrated a significantly different pattern in all FPUs. For the fetal brain, there was a significant difference in the BOLD effect between the 2 horns (¿T2 * = 3.70 ms vs ¿T2 * = 7.17 ms, p = 0.02). In the obstructive uropathy rat model, there was a significant BOLD effect in the kidneys and liver. There is a notable increase in oxygen consumption in the contralateral normal kidney with a significant decrease in the BOLD effect at the level of the obstructed kidney. In the pregnant woman, we were able to develop the BOLD technique with the selection of the mask and the maternal oxygenation rate (15l/min) and duration (5 min). We validated the significant increase (p <0.00001) of T2*-AA (average 86.63 +/- 23.13) to T2*-O2 (mean-112.2 +/- 24.9). We validated a positive BOLD effect in all the evaluated placentas: Delta-T2* mean = 33.12%. Conclusion: This work illustrates the value of fMRI with the BOLD effect in the diagnosis, follow-up and potential management of placental insufficiency (with associated IUGR). The BOLD effect would also make it possible to evaluate the function of various organs involved in fetal pathologies which can¿t be explored with current techniques. The applicability and feasibility of this technique have also been evaluated and validated in pregnant women, opening a wide window for the diagnosis and management of IUGR and fetal pathologies. This technique would also allow the early introduction of medication or surgical treatments for these pathologies, with the possibility of a non-invasive longitudinal evaluation of these treatments.