Mathematical modeling of the cardiac mitochondrial activity

Modélisation mathématiques de l’activité de la mitochondrie cardiaque

• Auteur / Autrice : Bachar Tarraf
• Direction : Yves Coudière, Michael Leguebe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées et calcul scientifique
• Date : Soutenance le 02/02/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques et informatique (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Calcul Scientifique et Modélisation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de mathématiques de Bordeaux - Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Centre de recherche Inria de l'université de Bordeaux (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Magali Ribot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Coudière, Michael Leguebe, Thomas Lepoutre, Frédérique Clément, Stéphane Arbault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Lepoutre, Frédérique Clément

Mots clés

Mots clés contrôlés

Équations différentielles

Mitochondriopathies

Maladies cardiovasculaires

Mots clés libres

Validation expérimentale

Classification

Modélisation biologique

Mitochondries

Estimation des paramètres

Analyse de sensibilité

Équations différentielles ordinaires

Experimental validation

Scientific Computing

Parameters estimation

Sensitivity analysis

Mitochondria

Classification

Ordinary differential equations

Résumé

Les mitochondries cardiaques sont des organites intracellulaires qui ont de nombreux rôles cruciaux, notamment le métabolisme énergétique et la régulation du calcium cellulaire. Elles sont ainsi liées au cycle d’excitation-contraction de la cellule cardiaque. Un grand nombre de modèles mathématiques ont été proposés pour mieux comprendre la dynamique mitochondriale cardiaque, mais ils montrent généralement un haut niveau de complexité, et leurs paramètres sont très difficiles à recaler aux données expérimentales.Dans ce travail, nous écrivons d’abord un modèle, qui inclut les mécanismes mitochondriaux de base, basé sur des principes thermodynamiques de transduction d’énergie libre et des résultats de la littérature. Nous proposons des expressions simples pour les réactions et les échanges ioniques gérés par la mitochondrie, qui permettent de réduire le nombre de paramètres au minimum. A partir de données expérimentales de respiration mitochondriale,nous procédons à une analyse de sensibilité globale sur les paramètres du modèle afin de quantifier leur influence sur la sortie du modèle. Les paramètres influents sont ensuite recalés à l’aide d’un algorithme génétique. Les résultats montrent que le modèle est capable de reproduire les taux de respiration des mitochondries avec une très faible variabilité des paramètres entre les différentes expériences.Dans une seconde partie, nous incorporons au modèle un mécanisme complexe connu sous le nom de pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). Le fonctionnement de ce pore est mal connu de nos jours et on pense qu’il peut se comporter physiologiquement ou pathologiquement en fonction de son état d’ouverture. Ensuite, comme l’évaluation du modèle est coûteuse, nous utilisons un algorithme de classification supervisé par apprentissage automatique pour construire un méta-modèle capable de caractériser la sortie du modèle sans l’évaluer.Nous utilisons ensuite ce méta-modèle pour effectuer une inférence de paramètres à l’aide d’un algorithme itératif à maximum de vraisemblance. En utilisant des données expérimentales sur le type d’ouverture du mPTP, nous calculons des distributions statistiques adéquates pour certains des paramètres du modèle.Dans l'ensemble, l'utilité d'un tel modèle en soi est qu'il peut être utilisé pour faire des prédictions de mécanismes d'intérêt liés à la respiration mitochondriale, ou encore pour effectuer des simulations de quelques expériences d'intérêt irréalisables. Le modèle garantit, au moins qualitativement, la capacité de représenter la population de mitochondries cardiaques. Il pourrait également être intéressant d'intégrer à terme ce modèle aux modèles d'excitation-contraction cardiaque. En effet, le modèle potentiel pourrait permettre d'explorer l'implication de ROS mitochondriaux et mPTP dans la régulation du couplage excitation-contraction en cardiomyocytes, dans des conditions physiologiques et pathologiques.

Cardiac mitochondria are intracellular organelles that have many crucial roles, including energy metabolism and cellular calcium regulation. They are thus linked to the excitation-contraction cycle of the heart cell. A large number of mathematical models have been proposed to better understand the cardiac mitochondrial dynamics, but they generally show a high level of complexity, and their parameters are very hard to fit to experimental data. In this work, we first derive a model, that includes the basic mitochondrial mechanisms, based on thermodynamics free energy-transduction principles and results from the literature. We propose simple expressions for the mitochondrial regulated ionic exchanges and reaction rates, that allow reducing the number of parameters to a minimum. Using experimental data of mitochondrial respiration, we proceed with global sensitivity analysis on the model parameters in order to quantify their influence on the output of the model. The influential parameters are then calibrated using a genetic algorithm. Results show that the model is able to reproduce respiration rates of mitochondria with very low variability of the parameters between the different experiments. In a second part, we incorporate into the model a complex mechanism known as the mitochondrial permeability transition pore (mPTP). The functioning of this pore is poorly understood to our days and is thought to behave either physiologically or pathologically depending on its opening state. Next, since a model evaluation is time-consuming, we use a machine learning supervised classification algorithm to build a meta-model that is able to classify the output of the model without evaluating it. We then use this meta-model to perform parameter inference using a maximum likelihood iterative algorithm. Using experimental data on the mPTP opening type, we compute adequate statistical distributions for some of the parameters of the model.Overall, the utility of such a model in itself is that it can be used to make predictions of mechanisms of interest related to mitochondrial respiration, or even to perform simulations of some unfeasible experiments of interest. The model guarantees, at least qualitatively, the ability to represent population of cardiac mitochondria. It could also be interesting to eventually incorporate this model into cardiac excitation-contraction models. That is because the potential model could make it possible to explore the involvement of mitochondrial ROS and mPTP in the regulation of the excitation-contraction coupling in cardiomyocytes, under physiological and pathological conditions.