Relevance physiopathologique des productions cytokiniques dans la Leucémie Lymphoïde Chronique

Cytokines Production Relevance in Chronic Lymphocytic Leukemia Physiopathology

• Auteur / Autrice : Maissa Mhibik
• Direction : Nadine Varin-Blank, Denis Lesage
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Vie Santé spécialité Biologie Cellulaire et Moléculaire
• Date : Soutenance le 19/03/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Université de Paris-Nord. UFR de santé, médecine et biologie humaine
• Jury : Président / Présidente : Valérie Lallemand Breitenbach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mikaël Roussel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karen Leroy, Fabrice Gouilleux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytokines

Lymphocytes B

Leucémie lymphoïde chronique

Mots clés libres

Il-10

STAT3

Régulation autocrine

Survie cellulaire

B régulateurs

FOXP3

Autocrine Regulation

Cell Survival

Résumé

Les lymphocytes B régulent la réponse immunitaire par la sécrétion de facteurs proinflammatoires ou immunosuppresseurs. Dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC),une sous-population de lymphocytes B CD5⁺ présente des propriétés immunosuppressives qui l’apparente aux lymphocytes B régulateurs notamment par la production d’IL-10. La survie des cellules leucémiques est, elle, associée à la réponse antigénique et à la production de cytokines dont l’IL-6. L’objectif de ce travail a été de caractériser dans la pathologie les populations produisant les cytokines pro-survie ou immunorégulatrices et d’analyser la relevance fonctionnelle de leur sécrétion. Nous avons identifié des sous-populations de cellules B leucémiques exprimant trois facteurs immunorégulateurs l’IL-10, le TGFβ1 et pour la première fois le facteur de transcription FOXP3, La proportion augmentée de cellules exprimant l’IL10 est associée à une diminution des cellules exprimant l’IL6. De manière importante, ce travail a identifié une boucle autocrine de stimulation de l’activité métabolique des cellules par l’IL10. La cytokine en se fixant à son récepteur permet l’activation des facteurs STAT3 et induit l’expression à la fois de protéines anti- apoptotiques de la famille Bcl2 mais surtout sa propre expression. Un blocage de cette boucle au niveau du récepteur à l’IL10 suspend l’avantage de survie des cellules tumorales. L’IL-6 ne déclenche pas ces mécanismes de maintien des cellules de LLC. Ce travail montre qu’en plus de son rôle sur les cellules du microenvironnement tumoral, l’IL-10 participe au maintien autocrine de la sous-population immunorégulatrice dans la LLC.

B cells produce pro-inflammatory or immunosuppressive factors to modulate the immuneresponse. In Chronic lymphocytic leukemia (CLL), a subset of the tumor lymphocytes produces IL10 and share immunoregulatory functions with regulatory B cells. CLL cell ssurvival is driven by antigenic response and pro-survival cytokines such as IL6. This project aimed at deciphering the cytokines profile of CLL subsets and analyzing their functional relevance. We identified immunoregulatory subsets producing IL-10, TGFβ1 and for the firsttime FOXP3. In patients, the increased proportion of cells expressing IL10 was correlated with decrease in IL6⁺ cells. Importantly we described an autocrine survival loop driven by IL10 in these cells. IL10 triggering led to STAT3 activation, induction of active pro-survival factors altogether with IL10 self-induction. Interrupting this loop with a blocking ab against IL10R prevented survival of the cells. IL6 did not manage such mechanisms. In conclusion,this work demonstrates that IL10 is an important mediator in CLL; the cytokine alters immune recognition of the tumor cells and sustains leukemic cells survival via the autocrine loop.