Relevance physiopathologique des productions cytokiniques dans la Leucémie Lymphoïde Chronique
Auteur / Autrice : | Maissa Mhibik |
Direction : | Nadine Varin-Blank, Denis Lesage |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences Vie Santé spécialité Biologie Cellulaire et Moléculaire |
Date : | Soutenance le 19/03/2018 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Université de Paris-Nord. UFR de santé, médecine et biologie humaine |
Jury : | Président / Présidente : Valérie Lallemand Breitenbach |
Examinateurs / Examinatrices : Mikaël Roussel | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Karen Leroy, Fabrice Gouilleux |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les lymphocytes B régulent la réponse immunitaire par la sécrétion de facteurs proinflammatoires ou immunosuppresseurs. Dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC),une sous-population de lymphocytes B CD5⁺ présente des propriétés immunosuppressives qui l’apparente aux lymphocytes B régulateurs notamment par la production d’IL-10. La survie des cellules leucémiques est, elle, associée à la réponse antigénique et à la production de cytokines dont l’IL-6. L’objectif de ce travail a été de caractériser dans la pathologie les populations produisant les cytokines pro-survie ou immunorégulatrices et d’analyser la relevance fonctionnelle de leur sécrétion. Nous avons identifié des sous-populations de cellules B leucémiques exprimant trois facteurs immunorégulateurs l’IL-10, le TGFβ1 et pour la première fois le facteur de transcription FOXP3, La proportion augmentée de cellules exprimant l’IL10 est associée à une diminution des cellules exprimant l’IL6. De manière importante, ce travail a identifié une boucle autocrine de stimulation de l’activité métabolique des cellules par l’IL10. La cytokine en se fixant à son récepteur permet l’activation des facteurs STAT3 et induit l’expression à la fois de protéines anti- apoptotiques de la famille Bcl2 mais surtout sa propre expression. Un blocage de cette boucle au niveau du récepteur à l’IL10 suspend l’avantage de survie des cellules tumorales. L’IL-6 ne déclenche pas ces mécanismes de maintien des cellules de LLC. Ce travail montre qu’en plus de son rôle sur les cellules du microenvironnement tumoral, l’IL-10 participe au maintien autocrine de la sous-population immunorégulatrice dans la LLC.