Mécanisme d'action antidépresseur rapide de la kétamine et de son principal métabolite (2R,6R)-hydroxynorkétamine : rôle de la balance excitation-inhibition chez la souris

Mechanism of the antidepressant-like effects of ketamine and its main metabolite (2R,6R)-hydroxynorketamine : role of the excitatory and inhibitory balance in mice

• Auteur / Autrice : Thu Ha Pham
• Direction : Alain Gardier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 30/03/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Santé mentale et santé publique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Michel Hamon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Gardier, Michel Hamon, Raymond Mongeau, Hervé Daniel, Philippe Fossati
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Leroux-Nicollet, Raymond Mongeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolites

Récepteurs du glutamate

Antidépresseurs

Kétamine

Mots clés libres

Glutamate

Récepteur NMDA

Ketamine

Antidépresseur

(2R;6R)-Hydroxynorkétamine

Récepteur GABAA

Glutamate

NMDA receptor

Ketamine

Antidepressant

(2R;6R)-Hydroxynorketamine

GABAA receptor

Résumé

Selon l'OMS, les troubles dépressifs majeurs (TDM) seront la 2ème cause d'incapacité dans le monde en 2020 et deviendront la 1ère en 2030. Les antidépresseurs classiques ont des effets thérapeutiques retardés et de nombreux patients sont résistants. La kétamine, antagoniste du récepteur N-methyl-D-aspartate (R-NMDA) du L-glutamate, possède un effet antidépresseur rapide chez les patients résistants à un traitement classique. Le mécanisme de cette activité étonnante n'est pas bien compris. En couplant la microdialyse intracérébrale à un test comportemental prédictif d'une activité antidépressive dans un modèle de souris BALB/cJ de phénotype anxieux, nous montrons que cette activité de la kétamine dépend de la balance excitation-inhibition entre les systèmes glutamate/R-NMDA et R-AMPA, GABA/R-GABAA, sérotonine du circuit cortex préfrontal/noyau du raphé. Nos résultats suggèrent également que ce serait la combinaison [kétamine-(2R,6R)-hydroxynorkétamine, son principal métabolite cérébral] qui porterait l'effet antidépresseur. Mes travaux de thèse contribuent à une meilleure compréhension de l'effet rapide antidépresseur de la kétamine.

According to the WHO, major depressive disorder (MDD) will be the second leading cause of disability in the world in 2020 and will become the first in 2030. Conventional antidepressant drugs have delayed therapeutic effects and many patients are resistant. Ketamine, an N-methyl-D-aspartate (NMDA-R) receptor antagonist of L-glutamate, exerts a rapid antidepressant effect in patients who are resistant to standard therapy. The mechanism of this amazing activity is not well understood. By coupling intracerebral microdialysis to a predictive behavioral test of antidepressant activity in a BALB/cJ mouse model with an anxious phenotype, we show that this ketamine activity is dependent on the excitation-inhibition balance between glutamate/NMDA-R and AMPA-R, GABA/GABAA-R, serotonin systems in the prefrontal cortex/raphe nucleus circuit. Our results also suggest that it would be the combination [ketamine-(2R,6R)-hydroxynorketamine, its main brain metabolite] that would carry the antidepressant effect. My thesis work pave the way for the development of new fast-acting antidepressant drugs.