Thèse soutenue

Étude physiopathologique des petits ARN dérivés du clivage des YRNA dans les macrophages dans le contexte de l’athérosclérose
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Auteur / Autrice : Zoheir Hizir
Direction : Michele Trabucchi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 16/12/2016
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
Jury : Président / Présidente : Mohamed Benhamed
Examinateurs / Examinatrices : Michele Trabucchi, Mohamed Benhamed, Ramaroson Andriantsitohaina, Florence Apparailly
Rapporteurs / Rapporteuses : Ramaroson Andriantsitohaina, Florence Apparailly

Mots clés

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Résumé

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La récente découverte de nouvelles classes de petits ARN a ouvert la voie permettant l’exploration de nouvelles régulations des évènements physiopathologiques. Nous avons récemment démontré que les petits ARN dérivés des RNY (s-RNY) forment une classe indépendante de biomarqueurs permettant la détection de lésions coronariennes et sont associés au fardeau athérosclérotique. Ici, nous étudions le rôle des s-RNY dans les monocytes/macrophages humains et murins et avons démontré que dans les monocytes/macrophages chargées en graisse l’expression des s-RNY est corrélée dans le temps avec l’activation de la mort cellulaire dirigée par les caspases et de l’inflammation via la voie NF-κB. Des expériences de gain ou de perte de fonction ont démontré que l’expression même des s-RNY active la caspase 3 et l’activation de NF-κB. Etant donné que, dans les maladies cardiovasculaires, les s-RNY sont associés à Ro60 et circulent dans le sang de patients, nous avons étudié la fonction extracellulaire du complexe Ro60/s-RNY. Nos données démontrent que ce complexe induit la mort cellulaire ainsi que l’inflammation, lorsqu’il est ajouté au milieu de culture de monocytes/macrophages. Enfin, nous démontrons aussi que la fonction des s-RNY se fait par l’intermédiaire du récepteur de type Toll, TLR7. En utilisant un inhibiteur spécifique des TLR7, nous avons bloqué les effets intracellulaires aussi bien que les effets extracellulaires des s-RNY. Ces résultats positionnent les s-RNY en tant que molécules significatives qui vont impacter la physiopathologie des macrophages, indiquant leur rôle potentiel en tant que médiateur des maladies inflammatoires comme l’athérosclérose