Métastases cérébrales des cellules du cancer du sein : étude in vitro des mécanismes responsables du passage au travers de la Barrière Hémato Encéphalique

Breast cancer brain metastases : in vitro study of mechanisms responsible for the crossing of the Blood-Brain Barrier

• Auteur / Autrice : Aurore Drolez
• Direction : Roméo Cecchelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 28/10/2016
• Etablissement(s) : Artois
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Delannoy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roméo Cecchelli, Philippe Delannoy, Hélène Castel, Jérôme Badaut, Philippe Becuwe, Maria Beatrice Deli, Caroline Mysiorek, Marie-Pierre Dehouck
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Castel, Jérôme Badaut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches

Métastases cérébrales

Cancer du sein

Barrière hématoencéphalique

Mots clés libres

Barrière hémato-encéphalique (BHE)

Modèles in vitro

Cellules souches d'origine humaine

Métastases cérébrales

Cancer du sein

Adhésion

Transmigration

Glycosylation

Résumé

Dans le monde, une femme sur neuf sera atteinte d’un cancer du sein et environ un tiers développeront alors des métastases, principalement au niveau des poumons, des os et du cerveau. Dans ce dernier cas, le pronostic de survie des patientes est extrêmement faible, et ce, malgré le développement constant de nouvelles molécules anticancéreuses. En effet, la majorité de ces composés sont inefficaces du fait de leur incapacité à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour aller cibler les métastases cérébrales. Ainsi, bloquer le passage des cellules tumorales vers l’endothélium cérébral peut être envisagé comme l’une des stratégies thérapeutiques de réduction de la formation des métastases cérébrales. Néanmoins, cette approche implique l’identification des mécanismes moléculaires mis en jeu lors des interactions entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la BHE. C’est dans ce contexte que s’inscrivent ces travaux de doctorat en démontrant que la pertinence des résultats obtenus à partir d’études in vitro est largement dépendante de la qualité du modèle de BHE utilisé. L’utilisation de différents modèles in vitro montre en effet que seul le modèle généré à partir de cellules souches humaines fournit des résultats conformes aux données cliniques quant aux capacités d’interactions des cellules tumorales mammaires avec la BHE en fonction de leur agressivité relative. Ce modèle permet ainsi l’étude spécifique des mécanismes responsables des interactions entre les cellules tumorales et les cellules de la BHE lors de la formation des métastases cérébrales chez l’homme.

Worldwide, one in nine women will suffer from breast cancer and about a third of them will develop distant metastases, mainly in the lung, the bones and the brain. Brain metastases are associated with poor prognosis and reduced overall survival because most of the available anticancer agents proved to be ineffective because of their failure to cross the Blood-Brain Barrier (BBB) to target brain metastases. Hence, prevent cancer cells to cross the BBB can be considered as one of therapeutic strategies to reduce brain metastases development. However, this includes the prior identification of still unknown molecular mechanisms involved during interactions between cancer cells and BBB endothelial cells. It is in this context that this thesis work has been drawn up. It shows that the relevance of results obtained from in vitro studies heavily depends on the quality of the chosen BBB model. The use of several in vitro models demonstrates that only the one generated from human stem cells provides results in accordance with clinical data. This model also enables study of specific mechanisms responsible for interactions between cancer cells and BBB endothelial cells during brain metastases formation.