Stéatose hépatique non-alcoolique : intérêt d’un apport nutritionnel en acides aminés

Nonalcoholic fatty liver disease : interest of nutritional amino acids supply

• Auteur / Autrice : Prasanthi Jegatheesan
• Direction : Jean-Pascal de Bandt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition
• Date : Soutenance le 08/10/2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Luc A. Cynober
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Pascal de Bandt, Luc A. Cynober, François Blachier, Luc Tappy, Nathalie M. Delzenne, Bernard Portha, Anne-Judith Waligora-Dupriet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Blachier, Luc Tappy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides aminés

Fructose

Alimentation occidentale

Ornithine-carbamyltransférase

Thérapeutique

Stéatose hépatique non alcoolique

Mots clés libres

Stéatose hépatique non-alcoolique

Stéato-hépatite

Fructose

Western diet

Acides aminés

Citrulline

Intestin

Microbiote

Nonalcoholic fatty liver disease

Steatohepatitis

Fructose

Western diet

Amino acid

Citrulline

Intestin

Microbiota

Résumé

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est une manifestation du syndrome métabolique dont la prévalence est en constante évolution. Les stratégies thérapeutiques sont soit difficiles à mettre en œuvre soit d’une efficacité limitée. Nous avons étudié une approche nutritionnelle avec 3 acides aminés particuliers : la glutamine, l’arginine et la citrulline (Cit) pour leurs propriétés de pharmaconutriments azotés. Dans un modèle de NAFLD modérée induite par le fructose, seule la citrulline (1 g/kg/j) permettait une amélioration du métabolisme lipidique. Toutefois, l’étude de la cinétique de NAFLD suggérait un effet protecteur du simple apport azoté. L’effet spécifique de la Cit par rapport au simple apport azoté (AANE) a donc été déterminé dans un modèle de NAFLD induite par 8 semaines de régime enrichi en fructose. Ceci a permis de confirmer l’effet protecteur de la Cit et des AANE. Toutefois, la Cit exerce un effet plus spécifique sur l’expression de Srebp1c et de Fas et améliore la disponibilité périphérique en Arg, un élément important de l’insulino-sensibilité. La stéatose est associée à une perte de masse maigre, suggérant une oxydation des AA aux dépens de l’anabolisme musculaire, et une accumulation de lipides à l’origine de la stéatose et du gain de masse grasse viscérale ; la Cit et les AANE en agissant sur la NAFLD préviendraient cet effet du fructose. Nous avons ensuite évalué les effets de la Cit dans un modèle de stéatose plus sévère induite par le western diet. La Cit améliore la fonction hépatique (diminution des lipides et de l’inflammation hépatique) et préserve l’axe intestin-foie (restauration du groupe Bacteroides/Prevotella dans la muqueuse colique, diminution de l’inflammation intestinale et augmentation de l’expression de la Claudine 1) mais ne permet pas de prévenir l’ensemble des altérations liées au western diet. Il serait intéressant d’évaluer la relation effet/dose et l’efficacité de la Cit en association avec d’autres traitements. Par ailleurs, les mécanismes cellulaires restent à élucider.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a manifestation of the metabolic syndrome whose prevalence is constantly growing. Therapeutic strategies are either difficult to implement or of limited effectiveness. We studied a nutritional approach with three specific amino acids: glutamine, arginine and citrulline (Cit) for their pharmaconutrient properties. In a model of moderate fructose-induced NAFLD, citrulline alone (1 g/kg/day) improved lipid metabolism. However, the study of the kinetics of NAFLD suggested a protective effect of nitrogen supply by itself. The specific effect of Cit compared to that of nitrogen (NEAAs) has been determined in a model of 8 week fructose diet-induced NAFLD. This has confirmed the protective effect of Cit and NEAAs. However, Cit exerted a specific effect on the expression of Fas and SREBP1c and improves peripheral Arg availability, an important component of insulin sensitivity. Steatosis was associated with loss of lean mass, suggesting AA oxidation at the expense of muscle anabolism, and lipid accumulation causing steatosis and visceral fat gain; Cit and NEAAs by acting on NAFLD would prevent this effect of fructose. We then evaluated the effects of Cit in a model of more severe steatosis induced by western diet. Cit improved liver function (reduced fat and liver inflammation) and protected the liver-gut axis (restoration of Bacteroides/Prevotella group in the colonic mucosa, decreased intestinal inflammation and increased expression of claudin 1) but did not prevent all western diet-induced alterations. It would be interesting to assess the dose/effect relationship and the effectiveness of Cit in combination with other treatments. Furthermore, the cellular mechanisms remain to be elucidated.