Rejet en transplantation cardiaque : au-delà du C4d, les nouveaux marqueurs biologiques, immunologiques et cellulaires

Rejection in heart transplantation : new cellular, biological and immunological markers and biomarkers beyond C4d

• Auteur / Autrice : Marion Tible
• Direction : Patrick Bruneval
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie cardio-vasculaire
• Date : Soutenance le 29/09/2014
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie et biotechnologie (Paris ; 1997-2014)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Paul Duong Van Huyen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Bruneval, Jean-Paul Duong Van Huyen, Béatrice Charreau, Jean-Luc Taupin, Eric Epailly, David Buob
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Charreau, Jean-Luc Taupin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rejet de greffe

Marqueurs biologiques

Coeur -- Transplantation

Mots clés libres

Coeur

Transplantation

Biologie cellulaire

Biomarqueurs

Rejet humoral

Histologie

Physiopathologie

Heart

Transplantation

Cellular biology

Biomarkers

Humoral rejection

Histology

Physiopathology

Résumé

La transplantation cardiaque est aujourd'hui la seule option de traitement à long terme pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque terminale. Malgré des progrès considérables dans les traitements immunosuppresseurs, le rejet d'allogreffe reste une cause majeure de la perte du greffon. Dans ce domaine, des études récentes ont souligné l'importance du rejet humoral (AMR) comme un facteur contributif important à l’évolution, précoce ou tardive, de la maladie vasculaire du greffon et, in fine, à la perte de ce greffon. La pierre angulaire du diagnostic de rejet repose sur la biopsie endomyocardique (BEM) et l'évaluation histopathologique classique. Cependant, les épisodes de rejet observés sont aujourd'hui plus rares et plus complexes qu'auparavant, du fait de la présence de formes tronquées, indolentes et mixtes empêchant un diagnostic précis avec une évaluation conventionnelle. En outre, la BEM est une procédure invasive, entrainant des coûts importants, un inconfort pour le patient et un risque non négligeable de complications graves. Par conséquent, l'évaluation histologique conventionnelle ne reflète pas la complexité du rejet de greffe cardiaque et a besoin d'améliorations en termes de diagnostic. Le travail présenté dans cette thèse explore deux types de biomarqueurs, la voie mTOR, marqueur in situ, et les micro-ARNs, marqueurs circulants, qui permettraient une meilleure classification du rejet et constitueraient une aide diagnostique et/ou prédictive à la pratique clinique quotidienne lors du suivi des patients transplantés.

Cardiac transplantation is currently the only option for long-term treatment for patients with terminal heart failure. Despite considerable advances in immunosuppressive therapy, allograft rejection remains a major cause of graft loss. In this regard, recent studies have highlighted the importance of antibody-mediated rejection (AMR) as an important contributory factor in the evolution of vascular graft disease and, ultimately, graft loss. The cornerstone of the rejection diagnosis is based on endomyocardial biopsy (EMB) and the classical histopathological evaluation. However, rejection episodes observed today are becoming scarce and more complex than before, due to the presence of truncated, indolent and mixed forms preventing an accurate diagnosis with a conventional assessment. In addition, the biopsy is an invasive procedure, resulting in significant costs, discomfort for the patient and a significant risk of serious complications. Therefore, conventional histological assessment does not reflect the complexity of cardiac transplant rejection and needs improvement in terms of diagnosis. The work presented in this thesis explores two types of biomarkers, the mTOR pathway, an in situ marker, and the micro-RNAs, circulating markers that would allow a better classification of rejection and provide diagnosis and/or predictive help to daily clinical practice during the monitoring of transplant patients.