Conception et synthèse de nouveaux agonistes de récepteurs métabotropiques du glutamate

Design and synthesis of metabotropic glutamate receptors agonists

• Auteur / Autrice : Bruno Commare
• Direction : Francine Acher, Françoise Colobert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 28/11/2014
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et biochimie pharmacologiques et toxicologiques
• Jury : Président / Présidente : Marc Lecouvey
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Francine Acher, Françoise Colobert, Marc Lecouvey, Stephan Schann, Bruno Figadère, Frédéric Leroux, Jean-Philippe Pin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stephan Schann, Bruno Figadère

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides phosphoniques

Récepteurs du glutamate

Mots clés libres

Récepteurs métabotropiques du glutamate

Agoniste

Relation structure-activité et acides phosphiniques

Metabotropic glutamate receptors

Agonist

Structure-activity relationship and phosphinic acids

Résumé

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Il est responsable de la majorité des transmissions synaptiques. En revanche, cet acide aminé naturel est aussi impliqué dans de nombreuses neuropathologies notamment en cas de surconcentration au niveau des synapses. Les récepteurs métabotropiques du glutamate, capables de moduler la transmission synaptique, constituent des cibles thérapeutiques prometteuses. Ces récepteurs sont divisés en trois groupes et notre laboratoire s’est focalisé sur ceux du groupe III et particulièrement le sous-type 4 qui présente des caractéristiques intéressantes dans le traitement symptomatique de la douleur et de la maladie de Parkinson. Le manque d’outils pharmacologiques de ce récepteur nous a poussé à synthétiser de nouveaux agonistes orthostériques à partir du composé référence, le LSP4-2022. Cette molécule est issue de nombreuses optimisations chimiques du (S)-PCEP provenant lui d’un screening virtuel. Durant ces trois années de doctorat, nous avons pu peaufiner la relation structure-activité autour du LSP4-2022 en synthétisant des nouveaux analogues fluorés et hétérocycliques. En parallèle, une seconde étude nous a permis d’attribuer la configuration des deux diastéréomères constituants tous les composés testés à ce jour

Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system. It is responsible of the majority of synaptic transmissions. In contrast, this natural amino acid is also involved in numerous neuropathologies and particularly in case of glutamate overconcentration in the synapse. Metabotropic glutamate receptors, that can modulate synaptic transmission, thus constitute promising therapeutic targets. These receptors are divided in three groups and our laboratory has been focused in group III and especially subtypes 4 which own interested properties in symptomatic treatment of pain and Parkinson Disease. The lack of pharmacological tools targeting this receptor prompts us to synthesize novel orthosteric agonist from the hit compound LSP4-2022. This molecule was obtained after several chemical optimizations from (S)-PCEP discovered from virtual screening. During my Ph.D., we could refine the structure-activity relationship of LSP4-2022 synthesizing new fluorinated and heterocyclic derivatives. Besides, a second study was carried out to identify the configuration of the two diastereomers which form tested compounds