Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de kinases : identification d‘inhibiteurs de kinases parasitaires

Synthesis and biological evaluation of new kinase inhibitors : identification of inhibitors of several parasite protein kinases

• Auteur / Autrice : Lyamin Bendjeddou
• Direction : Hervé Galons
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 14/10/2014
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Conrad Kunick
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hervé Galons, Conrad Kunick, Christian Cavé, Pascal George, Nassima Oumata, Laurent Meijer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Conrad Kunick, Christian Cavé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imidazopyridines

Kinases dépendantes des cyclines

Parasitoses

Thérapie moléculaire ciblée

Protéines kinases

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Mots clés libres

Inhibiteur de protéine kinase

Imidazo[1,2-b]pyridazine

Imidazo[4,5-b]pyridine

Kinase cycline-dépendante (CDKs)

CDC-like kinase (CLKs)

Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase (DYRKs)

Parasite unicellulaire

Maladie d’Alzheimer

Trisomie 21

Kinase inhibitor

Imidazo[1,2-b]pyridazine

Imidazo[4,5-b]pyridine

Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase (DYRKs)

Cyclin-dependent kinase (CDKs)

Unicellular parasite

Alzheimer’s disease

Down syndrome

Résumé

La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo.

Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo.