Synthèse de pinces à fluorures dérivées d'aminoacides pour l'imagerie TEP

Synthesis of fluoride pincers derived from amino acids for PET imaging

• Auteur / Autrice : Julie Bernard
• Direction : Sylvain Jugé, Raluca Malacea
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 28/11/2014
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (ICMUB) (Dijon) - Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Franck Denat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stephen J. Archibald
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Simon Ametamey, Florine Cavelier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides aminés

Tomographie par émission

Radiochimie

Mots clés libres

Phosphonium

Aminoacides

Pinces à fluorures

[18F]-Radiofluoration

Phosphonium salts

Aminoacids

Fluoride pincers

[18F]-radiosynthesis

Résumé

Ce travail de thèse réalisé à l’Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne et en collaboration avec le PET Research Centre, porte sur la synthèse d’une nouvelle classe de pinces à fluorures dérivés d’aminoacides dans le but de piéger les ions [18F]-fluorures par formation d’une liaison B-F et d’évaluer leur potentiel en tant qu’agent d’imagerie TEP. Les travaux ont tout d’abord concerné la conception, la synthèse et la caractérisation des nouveaux sels de phosphoniums boronatés et trifluoroborates dérivés d’aminoacides. Ainsi, par quaternisation de l’o-boronate phényl phosphine avec des β-iodo amino esters ou des γ-iodo amino esters, les sels correspondants sont obtenus sans racémisation et avec des rendements atteignant 88%. La saponification des phosphoniums boronatés aminoesters donne les dérivés avec la fonction acide libre, tandis que l’acidolyse par HCl mène à l’amine correspondante offrant ainsi, l’opportunité d’un couplage ultérieur à une biomolécule. Ensuite, les dérivés trifluoroboratés sont facilement préparés par réaction de KHF2 en solution dans un mélange hydroalcoolique. Les études de stabilités en milieux aqueux des phosphoniums o-trifluoroborates aminoacides ont permis d’établir que ces dérivés sont extrêmement stables à l’hydrolyse. Enfin, la [18F]-radiosynthèse des sels de phosphonium boronatés a été étudiée selon deux méthodes: par échange isotopique 18F-19F direct à partir d’un trifluoroborate et par marquage direct d’un sel de phosphonium boronaté en présence d’un mélange de fluorures [18F] et KHF2. Intéressement, après une synthèse totale de 50 minutes comprenant le séchage azéotropique, la synthèse et la purification, [18F]-203c a été obtenu avec un rendement radiochimique de 10% corrigé de la décroissance, une pureté radiochimique ≥97% et une activité spécifique de 0.13 GBq/µmol.

This thesis project, which is part of a collaboration between the Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne and the Positron Emission Tomography Research Centre, is about the synthesis of fluoride pincers derived from amino acids based on 18F-B bond construction to get a new class of PET imaging agents. First, this project concerned the design, synthesis and characterisation of new boronato and trifluoroborato phosphonium amino acid salts. Quaternisation of o-boronate phenyl phosphine with β-iodo amino esters or γ-iodo amino ester leads to the corresponding salts without racemisation and in yields up to 88%. Saponification of boronato phosphonium amino esters afford the free carboxylic acid derivatives, whereas HCl acidolysis leads to the corresponding amino compounds which offers the opportunity of further biomolecule coupling. Then, o-trifluoroborate phosphonium salts are efficiently prepared by reaction with KHF2 in solution on hydroalcoholic mixture. The kinetic stabilities of these o-trifluoroborate phosphoniums have shown extremely stable compounds to hydrolysis. Finally, [18F]-radiosyntheses of phosphonium salts was studied according to two methods : by 18F-19F isotopic exchange from trifluoroborate or by carrier added preparation of [18F]-fluoride ions from boronate phosphonium salts. Satisfactingly, after a total synthesis of 50 minutes (including azeotropic drying, synthesis and purification), [18F]-203c was obtained with a RCY on 10% decay corrected, a RCP ≥ 97% and a specific activity of 0.13 GBq/µmol.