Complexe Majeur d’Histocompatibilité et génomique fonctionnelle dans les spondylarthrites

Major Histocompatibility Complex and functional genomics in spondyloarthritis

• Auteur / Autrice : Alice Talpin
• Direction : Maxime Bréban, Henri-Jean Garchon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 22/11/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Génétique, cellulaire, immunologie, infectiologie et développement (Paris ; ....-2013)
• Jury : Président / Présidente : Marc Delpech
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maxime Bréban, Henri-Jean Garchon, Marc Delpech, Géraldine Falgarone, Thierry Lequerré, Rik Lories
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Géraldine Falgarone, Thierry Lequerré

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Cellules dendritiques

Génomique

Physiopathologie

Complexe majeur d'histocompatibilité

Mots clés libres

Spondylarthrite

Complexe majeur d’histocompatibilité

Génétique

Transcriptomique

Cellules dendritiques

Spondyloarthritis

Major histocompatibility complex

Genetics

Transcriptomic

Dendritic cells

Résumé

La SpA est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, dont la prévalence est de 0,3% en France. Les mécanismes pathologiques qui en sont à l’origine demeurent largement incertains. Néanmoins, l’héritabilité de la maladie est élevée, impliquant de multiples facteurs génétiques, dont la région du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et plus particulièrement l’allèle HLA-B27 qui y exerce un rôle prédominant. L’objectif de ce travail était d’identifier de nouvelles cibles moléculaires, en vue d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la SpA, par des approches génétiques et de génomiques fonctionnelles.La première partie de mon travail a consisté en l’identification de polymorphismes du CMH associés à la SpA et distinct de HLA-B27. Les études d’association portant sur les données génétiques de 3 cohortes indépendantes nous ont permis d’identifié 5 variants associés à la SpA indépendamment du HLA-B27. Les deux polymorphismes situés à proximité des gènes MICA et MAPK14 semblent particulièrement intéressants pour leur implication potentielle dans la pathogénèse de la SpA. En marge de cette étude, nous avons entrepris de déterminer la prévalence du HLA-B27 dans une cohorte française représentative de la population générale, qui était de 6,9% chez les témoins et de 74,2% chez les sujets atteints de SpA.Les études fonctionnelles conduites sur des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MD-DCs) ont permis d’identifier un défaut de réponse proliférative des LT CD4+ stimulés par les MD-DCs de patients atteints de SpA, ainsi qu’une signature transcriptomique de 81 gènes caractéristique des MD-DCs de ces patients. Parmi les gènes validés, la surexpression d’ADAMTS15, de F13A1 et de SELL pourrait jouer un rôle dans l’inflammation liée à la pathologie, alors que la sous-régulation de CITED2 paraitrait corrélée à une dérégulation de la voie Wnt. Enfin, nos investigations sur les MD-DCS nous ont amené à identifier une corrélation entre l’haplotype d’ERAP1 prédisposant à la SpA, et un niveau accru d’expression de ce gène ainsi que de la protéine ERAP1.

Spondyloarthritis (SpA) is a frequent chronic inflammatory rheumatic disorder, with a prevalence of 0.3% in France. Pathological mechanisms leading to SpA remain largely uncertain. Nevertheless, the heritability of this disorder is high, likely involving multiple genetic factors, among which the major histocompatibility complex (MHC) region and particularly the HLA-B27 allele which plays a prominent role. The objective of this work was to achieve a better understanding of SpA physiopathology via genetic and transcriptomic approaches. The first part of my work consisted in identification of MHC polymorphisms associated with SpA, distinct of HLA-B27. Association studies based on the genetic data of 3 independent cohorts have allowed to identify 5 SNPs associated to SpA, independently of HLA-B27. Two polymorphisms localized next to MICA and MAPK14 genes seem particularly interesting for their implication in SpA pathogenesis. In parallel of this study, we characterized HLA-B27 prevalence in a French cohort corresponding to 6.9% in healthy controls and 74.2% in SpA patients. Functional studies on monocyte-derived dendritic cells (MD-DCs) revealed altered capacity to stimulate allogeneic CD4+ T cell responses by MD-DCs from SpA patients and a transcriptomic signature of 81 genes differentially expressed in those cells, as compared to those from healthy controls. Among validated genes, ADAMTS15, F13A1 and SELL could play a role in SpA inflammation, whereas CITED2 seemed to be correlated to Wnt pathway. Finally, a strong correlation between ERAP1 SpA-susceptibility haplotype and an increased expression of this gene and the ERAP1 protein has been identified.