Caractérisation du sécrétome des fibroblastes sénescents de derme humains et de son impact sur les étapes initiales de la carcinogenèse de la peau
Auteur / Autrice : | Nicolas Malaquin |
Direction : | Albin Pourtier, Corinne Abbadie |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire |
Date : | Soutenance le 20/12/2012 |
Etablissement(s) : | Lille 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T) |
Résumé
Bien que le risque de développer un carcinome augmente avec le vieillissement, la sénescence reste considérée comme un mécanisme suppresseur de tumeurs. Contrairement aux fibroblastes de derme, les kératinocytes primaires humains (NHEK) ne sont pas bloqués irréversiblement au plateau de sénescence in vitro. Une fraction de NHEK sénescents échappe à la mort et génère de nouvelles cellules néoplasiques. Le développement des cancers peut être stimulé par leur micro-environnement vieillissant pro-inflammatoire produit principalement par les fibroblastes sénescents. Mon projet de thèse avait pour but de caractériser le sécrétome des fibroblastes sénescents de derme et d’en étudier l’impact sur l’émergence néoplasique des NHEK. Nous avons montré que les fibroblastes sénescents de derme produisent un sécrétome pro-inflammatoire : sécrétion de cytokines (MCP-1 ; IL-6), de facteurs de croissance (HGF/SF) et de métalloprotéases (MMP-1 ; -2…). Le conditionnement des cultures des NHEK par ce sécrétome des fibroblastes sénescents stimule la transition épithélium-mésenchyme et la migration des NHEK néoplasiques. Les MMP-1 et -2, sécrétées par les fibroblastes sénescents sont à l’origine des capacités migratoires de ces NHEK néoplasiques en activant leur récepteur à la thrombine PAR-1 (Proteases Activated Receptor), généralement associé aux stades tardifs. La caractérisation du sécrétome des fibroblastes sénescents par une analyse protéomique, montre aussi un défaut de sécrétion de plusieurs glycoprotéines de la matrice extracellulaire, aux propriétés anti-tumorales, provoqué par l’activation des voies de réponse au stress du réticulum endoplasmique associé à la sénescence.