La levure S. Pombe : un modèle d'étude des maladies neurodégénératives
Auteur / Autrice : | Samia Miled |
Direction : | Benoit Arcangioli |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie moléculaire de la cellule |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Paris 7 |
Mots clés
Résumé
Les mécanismes du maintien de la stabilité génétique des cellules en phase de quiescence/GO comme les neurones différenciés sont très peu connus. Le nombre important de maladies neurodégénératives causées par des mutations dans des gènes de réparation de l'ADN suggère que le génome des neurones post-mitotiques est à haut risque. La puissance de la génétique de la levure ainsi que la forte conservation des processus cellulaires de base entre la levure et les organismes supérieurs ont en fait un modèle et un outil de choix pour la recherche fondamentale et le développement de médicaments. Au cours de ma thèse, je me suis efforcée à montrer que la levure S. Pombe est un modèle d'étude simple et pertinent dans la compréhension des mécanismes de stabilité du message génétique des cellules à l'état quiescent. Pour atteindre cet objectif, j'ai montré l'importance d'un gène conservé au cours de l'évolution, appelé tdp1, qui code pour une Tyrosyl-DNA phosphodiestérase, dans la réparation de l'ADN et le maintien de la viabilité des cellules en phase de quiescence. J'ai montré aussi que la léthalité du mutant tdpl en GO est notamment corrigée en conditions de respiration mitochondriale ralentie et en présence de molécules antioxydantes comme les vitamines. Ainsi, avec un métabolisme respiratoire et un chromosome mitochondrial de la même taille que celui de l'homme, la levure S. Pombe, semble être un bon modèle d'étude des mécanismes de réparation de l'ADN en GO. Mon deuxième objectif était d'évaluer l'implication des principales voies de réparation de l'ADN en condition de quiescence. Cette approche m'a permis de déterminer la hiérarchie des voies de réparation de l'ADN et de fournir une meilleure compréhension du type de dommages de l'ADN se produisant en quiescence. Ainsi, montrer que la levure, qui a été reconnue comme un modèle efficace pour étudier le processus de cancérogenèse, peut se comporter comme un neurone. Le développement d'un tel modèle ne devrait donc pas seulement servir comme outil de recherche original pour la maladie SCAN1, causée par une mutation de tdpl, mais aussi ouvrir de nouvelles pistes d'exploration pour d'autres maladies neurodégénératives comme le syndrome AOA1.