Mécanismes Moléculaires impliqués dans la sensibilisation des lymphocytes T par l'adhérence

Molecular mechanisms involved in adhesion-induced T cell priming

• Auteur / Autrice : Claire Conche
• Direction : Alain Trautmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

métabolisme

Calcium

Adhérence cellulaire

Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases

AMP cyclique

Résumé

Les lymphocytes T constituent des acteurs importants du système immunitaire qui nous défend contre les pathogènes et les cancers. Les lymphocytes T naïfs oscillent au sein de l'organisme entre un état de cellule en suspension dans la circulation et un état de cellule adhérente à l'intérieur des organes lymphoïdes, lieu de rencontre avec les cellules dendritiques (DC). La multiplication des contacts T/DC met les lymphocytes T dans un état de réactivité optimale. L'augmentation de réactivité, appelé sensibilisation des lymphocytes T par l'adhérence, découverte dans l'équipe, se traduit par une amplification de la réponse calcique à une stimulation du TCR. L'objectif de cette étude a été de déterminer les mécanismes moléculaires permettant cette sensibilisation. Nous avons montré que l'adhésion sur de la fibronectine ou sur une DC induisait une augmentation transitoire d'AMPc dans le lymphocyte T et que celle-ci joue un rôle clé dans l'AITCP. Ce résultat est très surprenant car une augmentation soutenue d'AMPc est connue pour avoir un effet inhibiteur. L'effet potentialisateur du transitoire d'AMPc passe par une activation indirecte de la kinase ERK via l'inhibition de la phosphatase HePTP. Une deuxième partie de l'étude démontre que l'l'adhérence induit une augmentation de PIP2 et que celle-ci est la conséquence d'une part de l'activation de la PIP5K et d'autre part de l'inhibition des phospholipases PLCp. De plus, l'inhibition des PLCp est responsable de l'augmentation des réserves calciques induite par l'adhérence. Le rôle exact du PIP2 dans l'AITCP est encore à l'étude.

T cells are major effector of immune System that defend us against pathogens and cancer. Naive T cells navigate from blood and lymph vessels where they are in suspension, to lymph node where they are adherent and encounter dendritics cells (DC). The multiplicity of the T/DC contacts decreases the threshold of T celKactivation. This phenomenon called adhesion-induced T cell priming (AITCP) was discovered in the team. AITCP is associated with a larger calcium response to TCR-stimulation in adherent cells. The aim of the work presented here, was to investigate molecular mechanisms involved in this priming. We demonstrated that adhesion on fibronectin or DC induces a transient cAMP increase which is crucial for AITCP. The fînding was unexpected as a sustained cAMP rise is well known for its inhibitory effect on T cell activation. The priming effect of cAMP was due to an indirect activation of ERK after HePTP phosphatase inhibition. The second part of this work is focused on the PIP2 increase upon adhesion. We showed that PIP2 increase resulted from an activation of PIP5K that produces PIP2 and from an inhibition of PLCp that hydrolyses the PIP2. PLCp inhibition leads to an increase of calcium stores content. The exact functions of in AITCP are still under investigation.