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Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Anne-Laure Cattin
Direction : Agnès Ribeiro-Pillet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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L’épithélium intestinal est un système en renouvellement constant. Son homéostasie repose sur la coordination précise des processus de prolifération, de différenciation et de survie cellulaire. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier le rôle du facteur de transcription HNF-4α dans l’homéostasie, l’architecture et la fonction de l’épithélium intestinal. Dans un modèle de souris adultes, où l’invalidation du gène Hnf-4α est inductible et spécifique de l’intestin, j’ai montré qu’HNF-4α est un acteur clé du maintien de l’homéostasie de cet épithélium : HNF-4α module la prolifération dans les cryptes, en interférant avec la signalisation Wnt/β-caténine ; il régule négativement l’expression de Math-1 et limite l’engagement des progéniteurs en cellules mucosécrétrices ; il participe à la différenciation des entérocytes et des cellules entéroendocrines. HNF-4α joue aussi un rôle majeur dans la fonction intestinale de barrière, sa perte s’accompagnant de modifications d’expression et d’organisation des composants des jonctions serrées et d’une augmentation de la perméabilité paracellulaire. Enfin, HNF-4α est nécessaire au maintien d’un transfert intestinal efficace des lipides alimentaires dans la circulation, et intervient dès l’étape entérocytaire de captage des lipides alimentaires. En conclusion, dans l’intestin, HNF-4α est au carrefour entre homéostasie, architecture cellulaire et fonction de transfert des lipides alimentaires. Ses effets sur la voie Wnt/β-caténine nous conduisent à émettre l’hypothèse qu‘Hnf-4α est un gène suppresseur de tumeur, concernant entre autres le cancer colorectal.