Recherche Avancée

Thèse soutenue

Etude des réponses de signalisation ségrégée des neurones striatonigraux et striatopallidaux dans les souris transgéniques BAC

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Auteur / Autrice : Jesus Bertran-Gonzalez
Direction : Denis Hervé
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Le striatum reçoit et intègre des informations arrivant de régions corticales et thalamiques et de neurones dopaminergiques du mésencéphale, formant ainsi la station d'entrée principale au circuit des ganglions de la base (GB). Il est principalement composé de deux sous-types de neurones GABAergiques épineux de taille moyenne (MSNs), qui projettent vers différents noyaux. La voie directe est constituée par les neurones striatonigraux, qui projettent directement vers la substance noire pars reticulé (SNr), la station de sortie des GB. La voie indirecte lie le striatum et la SNr par des relais intermédiaires, dont les premières projections sont ceux des neurones striatopallidaux. Etant donné leurs influences opposées au niveau de la SNr, les informations transmises par les neurones striatonigraux et striatopallidaux à travers des circuits thalamocorticaux sont cruciales pour la sortie finale des GB. La dopamine (DA) module les informations corticostriatales et thalamostriatales au travers des différents types de récepteurs de la DA exprimés dans les MSNs. Les récepteurs de type D1 (D1R) sont connus pour activer des programmes importants de la signalisation moléculaire tels que les modules cAMP/PKA/DARPP-32 et MAPK/ERK, tous deux usant de réponses cytoplasmiques et nucléaires essentielles. D'autre part, les récepteurs de type D2 (D2R) sont négativement associés à la formation de l’AMPc, et sont fonctionnellement couplés aux récepteurs d'adénosine A2A (A2AR) dans un jeu opposé qui régule des réactions intracellulaires et au niveau de la membrane. À la lumière de la controverse existant encore sur la distribution ségrégée vs superposée des sous-types de récepteurs de la DA dans les neurones striatonigraux et striatopallidaux, nous avons entrepris une série d'études neuro-anatomiques et histologiques pour la caractérisation des souris transgéniques BAC drd1a-EGFP et drd2-EGFP, qui marquent les cellules exprimant D1R et D2R, respectivement. Nous avons constaté que les D1R et D2R sont respectivement distribués dans les neurones striatonigraux et striatopallidaux de manière très ségrégée, et nous avons estimé les proportions de neurones exprimant D1R, D2R ou les deux dans différentes régions du striatum. Nos résultats appuient l'organisation des GB dans les voies directe et indirecte, mais nous avons détecté la présence de certains terminaux des D1R-MSNs au niveau du globus pallidus latéral. Surtout, nous avons clairement démontré que, après des traitements de cocaïne aigus et chroniques, à la fois des réponses cytoplasmiques -révélées par l'activation de ERK- et réponses nucléaires -révélées par l'activation de MSK1 et la phosphorylation de l'histone H3- se produisent exclusivement dans les neurones striatonigraux, une distribution qui est largement suivie plus tard par l'induction des gènes immédiats précoces c-fos et zif268. Nous démontrons également que l’antipsychotique typique halopéridol, ainsi que des inhibiteurs spécifiques des D2R, activent toutes ces réponses de signalisation sélectivement dans les neurones striatopallidaux, par un mécanisme de dérépression des A2AR. En parallèle, nous révélons des régulations moléculaires exclusives des réponses nucléosomales dans ces cellules. Dans l'ensemble, les résultats présentés dans cette thèse mettent en évidence une forte ségrégation histologique et fonctionnelle des neurones du striatum, ce qui est essentiel pour la compréhension de la modulation des GB exercée par la DA dans le striatum.