Altérations du métabolisme du tryptophane et développement de symptômes dépressifs induits par l'activation immune : rôle de l'indoléamine2,3-Dioxygénase cérébrale chez la souris

Cytokines-induced tryptophan metabolism alterations and depressive-like behaviour : role of brain indoleamine2,3-dioxygenase in mice

• Auteur / Autrice : Maïté Moreau
• Direction : Jacques Lestage
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Neurosciences et pharmacologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interférons

Physiologie

Dépression

Sérotonine

Immunothérapie

Cytokines

Métabolisme

Tryptophane

Résumé

Ce travail de thèse a permis de comprendre comment les cytokines, utilisées en immunothérapie pour soigner les patients cancéreux, pouvaient induire de fraves troubles de la dépression. L'hypothèse repose sur l'activation de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane (Trp) et activée par les cytokines dont l'IFN-gamma. Le Trp est le précurseur de la synthèse de la sérotonine (5-HT), un neurotransmetteur intervenant dans l'état dépressif. Ainsi la dégradation du Trp par l'IDO pourrait expliquer la mise en place de la dépression. Chez la souris nous avons injecté un inducteur aigu (LPS) ou chronique (BCG) de l'IDO cérébrale. Nos résultats montrent que le LPS et le BCG altèrent les métabolismes du Trp et de la 5-HT cérébrale et induisent des symptomes de type "dépressif" chez la souris. Ce travail montre que l'activation de l'IDO cérébrale par les cytokines expliquerait l'apparition des symptomes dépressifs observés suite à un traitement immunothérapique.

The broad goal of my research is to better understand how cytokines produced by the immune syqtem induce depressive disorders as reported in patients treated by cytokine immunotherapy. The hypothesis is based on activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) a tryptophan-catabolism enzyme upregulated by cytokines mainly IFN-gamma. Because tryptophan (Trp) is the precursor of the biosythesis of serotonin (5-HT), a neurotransmiter which plays a role in depression occurence, we suggested that IDO-induced depletion may cause depressive symptoms. In mice, we developed txo models of acute and chronic brain IDO activation based on either administration of lipopolysaccharide (LPS) or inoculation of Bacille Calmette-Guerin (BCG). Our data show that LPS and BCG induce depressive-like symptoms in mice and affect Trp and 5-HT metabolism. Our results reveal that IDO activation in the brain by cytokines induce depressive-like responses such as observed following cytokine immunotherapy.