Synthèse et évaluation biologique d'analogues non cycliques de la combrétastatine A-4 à potentialité antivasculaire

Synthesis and biological evaluation of non cyclic analogs of combretastatin A-4, with potential antivascular activity

• Auteur / Autrice : Christine Borrel
• Direction : Sylvie Michel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Pharmacognosie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tubulines

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Anticancéreux

Combretastatines

Mots clés libres

Squamosamide

Résumé

Une nouvelle approche développée en chimiothérapie anticancéreuse consiste à cibler le réseau vasculaire tumoral : détruire ce réseau prive la tumeur des apports nécessaires à son développement et provoque sa nécrose. Parmi les molécules employées dans ce type de stratégie, la combrétastatine A-4 ou CSA-4 (Combretum caffrum Kuntz. ) associe une grande puissance d'action à une structure chimique simple. Elle cible la tubuline du cytosquelette des cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux, désorganise ainsi les microtubules, bloquant le flux sanguin et ce, à des doses bien inférieures à sa dose toxique. Notre travail a consisté à préparer quatre séries de nouveaux analogues de la CSA-4. Nous avons également synthétisé un composé naturel de structure similaire à celle de la CSA-4, le squamosamide (Annona squamosa L. ) et étudié ses relations structure-activité. Tous les composés synthétisés ont fait l'objet d'une évaluation de leurs activités biologiques (cytotoxicité et inhibition de la polymérisation de la tubuline).

Recent developments in cancer chemotherapy consist in targeting the vasculature associated to tumor. As a consequence of vascular disruption, a bloof flow arrest and an accumulation of wastes are observed, leading to the necrosis of tumor. Combretastatin A-4 (or CSA-4, Combretum caffrum Kuntz. ), is a small molecule that displays a potent antivascular activity. This compound acts as tubulin polymerization inhibitor and targets the tubulin of cytoskeleton in the endothelial cells of tumor associated vessels. The vascular shutdown is observed at a very lower level than the maximum tolerated dose. In this work, four series of CSA-4 analogues were synthesized. Squamosamide, a natural stilben isolated from Annona squamosa L. , with a structure very similar to CSA-4, was also prepared and structure-activity relationships in this serie were studied. All compounds were evaluate for their potential biological activities (cytotoxicity and inhibition of tubulin polymerization).