Interaction(s) entre les récepteurs des imidazolines et les récepteurs α2-adrénergiques dans la régulation centrale de la fonction cardio-vasculaire

• Auteur / Autrice : Véronique Bruban
• Direction : Pascal Bousquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synergie des médicaments

Souris transgéniques

Récepteurs alpha-adrénergiques

Imidazoline

Clonidine

Résumé

Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à élucider le mécanisme d'action des antihypertenseurs centraux de type clonidine, drogues hybrides puisqu'elles se lient à la fois les récepteurs I1-imidazoliniques (RI1) et les récepteurs a2-adrénergiques (Ra2). Des drogues synthétisées tout récemment se sont montrées extrêmement sélectives des RI1 car elles reconnaissent ces récepteurs mais sont dépourvues d'affinité et d'activité a2A-adrénergique. L'utilisation conjointe de ces ligands sélectifs des RI1 et de souris génétiquement modifiées (souris D79N) de façon à rendre les Ra2A non fonctionnels (sous-type impliqué dans la régulation centrale de la pression artérielle) nous a permis de démontrer qu'il est possible d'abaisser la PA en agissant sélectivement et exclusivement sur les RI1. Par ailleurs, nous démontrons qu'il existe une synergie potentialisatrice entre les mécanismes I1-imidazoliniques et a2A-adrénergiques dans la régulation centrale de la pression artérielle. Ainsi, une drogue sélective des RI1 est capable de potentialiser l'effet hypotenseur d'un agoniste sélectif des Ra2. Cette synergie a été mise en évidence dans le noyau rostral ventrolatéral du bulbe rachidien, site d'action des antihypertenseurs centraux de type clonidine. Nous montrons également qu'un antihypertenseur hybride, la rilménidine, est moins efficace chez la souris D79N que chez la souris sauvage. Ces résultats démontrent que les effets hypotenseurs centraux de drogues hybrides de type clonidine résultent à la fois de mécanismes I1-imidazoliniques et a2-adrénergiques, le premier facilitant le second. Enfin, nous démontrons que la participation fonctionnelle des Ra2 est nécessaire aux effets hypotenseurs d'origine centrale de drogues non catécholaminergiques et dépourvues d'activité a2-adrénergique.

This work was designed to clarify the mechanism of action of clonidine-like drugs. These antihypertensive drugs are hybrid compounds which bind both I1-imidazoline receptors (I1R) and a2-adrenoceptors (a2AR). New imidazoline compounds have been recently synthesized. They are highly selective for I1R because they bind these receptors but are totally devoid of any a2-adrenergic affinity and activity. ? The combined use of these drugs in genetically modified mice (D79N mice) with impaired a2AAR (the a2AR subtype involved in central blood pressure regulation) enabled us to demonstrate that it is possible to lower blood pressure by acting selectively and exclusively on I1R. Moreover we demonstrate that a synergy occurs between I1-imidazolinic and a2A-adrenergic mechanisms in central blood pressure regulation. Thus, a drug selective for I1R potentiates the hypotensive effect of an agonist selective for a2AR. At least, the synergy takes place in the rostroventrolateral medulla: the site of action of clonidine-like drugs. We also show that a hybrid antihypertensive drug, rilmenidine, is less efficient in D79N mice than in wild type mice. These data strongly suggest that the hypotensive effects of hybrid clonidine-like drugs result both from an I1-imidazolinic mechanism and an a2-adrenergic one, the former potentiating the latter. Finally, we demonstrate that a2AR are functionally involved in the central hypotensive effect of non catecholaminergic drugs devoid of any a2-adrenergic property.