Mécanismes d'adaptation vasculaire au débit : rôle de l'oxyde nitrique et des métalloprotéases

Role of nitric oxide and matrix metalloproteinases in blood flow-induced arterial enlargement

• Auteur / Autrice : François Tronc
• Direction : Alain Tedgui
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lapins

L-NAME

Contrainte mécanique

Artère carotide commune

Vasodilatation

Monoxyde d'azote

Matrix metalloproteinases

Résumé

Le s vaisseaux sanguins soumis a un hyperdebit s'adaptent en se dilatant. Ce remodelage de la paro arterielle est êndothêlium-dêpêndant et permet de normaliser la contrainte de cisaillement. Nous avons analyse les mecanismes d'adaptation vasculaire dans un modele d'augmentation chronique du flux sanguin : la fistule carotido-jugulaire chez le lapin. Dans un groupe temoin, la carotide fistulisee s'est dilatee avec histologiquêmênt accroissement de la surface de la media et fragmentation de la limitante elastique interne. Ce remodelage adaptatif a ete bloque par inhibition de la synthese de no nous avons analyse l'implication des mêtalloproteases dans cette adaptation. L'etude zymographique precoce met en evidence l'apparition de deux gelatinases (mmp2 activee , pro-mmp9), dans la paroi de la carotide fistulisee. La mmp2 activee est absente et la pro-mmp9 reduite lors de l'inhibition des metalloproteases par le batimastatou la doxicycline. Ce resultat est correle avec l'absence de dilatation du vaisseau et de fragmentation des fibres elastiques. Le blocage de la synthese du no a bloque l'activation des metalloproteases par le flux et l'adaptation des vaisseaux. Ces resultats suggerent que les metalloproteases sont indispensables a l'adaptation vasculaire et sont activee s par le no synthetise en reponse a un cisaillement accru. L'anomalie de naissance de la coronaire gauche a partir de l'artere pulmonaire realise un modele de shunt aorto-pulmonairê via les coronaires. Elle nous a permis d'etudier la coronaire droite soumise a un hyperdebitchez 10 patients. Malgre un flux considerable, la dilatation arterielle coronarienne a permis de normaliser le cisaillement.

F low-induced changes in vessel caliber tend to restore bas eline wall shear stress and have been reported to be endothelium dependent. To investigate the role of ëndothelium derived nitric oxide in the adaptive increase in artery diameter in response to a chronic increase in blood flowa carotido-jugular arteriovenous fistula was constructed in rabbits. The diameter of the flow-loaded artery increased significantly to normalize wall shear stress. We found a larger increase in the medial cross sectional area associated with an increased number of smooth muscle cells and tears of the internal elastic lamina. This adaptive increase was abolished in animals in whom no s ynthesis was inhibited. We investigate the potential role of matrix metalloproteinases in flow-induced vascular remodêling. Three days aftêr the construction of the arteriove nous fistula gelatin zymography showed a significant increase in active mmp-2 and pro-mmp-9. In further experiments mmp activity was inhibited b y treatment with doxicycline or batimastat and active mmp-2 was abolished and pro-mmp-9 reduced. Furthermore both increased arterial diameter and internal elastic lamina fragmentation were abolished. Mmp activites were significantl y decreased in carotid arteries of no synthase bloqued animals suggesting that blood flow-induced nitric oxide participates in mmp activation. Anomalous origin of the left coronar y artery from the pulmonary artery represents an aorto-pulmonary shunt through coronar y arteries. Despite a sustained increase in blood flow, right coronary artery increase in diameter to normalise wall shear stress.