Recherche Avancée

Thèse soutenue

Modulation du phénotype typique de multichimiorésistance (MDR) des cellules cancéreuses humaines par des leurres transcriptionnels et étude de la régulation transcriptionnelle du gène MDR1 au niveau de la région MED-1

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Auteur / Autrice : Eric Marthinet
Direction : Loris Gilbert Baggetto
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences. Biologie
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Lyon 1
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Loris Gilbert Baggetto

Résumé

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Le phenotype de multichimioresistance mdr est une cause majeure de l'echec de la chimiotherapie anticancereuse. Le phenotype dit typique s'explique entre autres par la surexpression de proteines membranaires parmi lesquelles la plus importante est la glycoproteine-p (p-gp) codee par le gene mdr1 chez l'homme. La modulation du phenotype mdr est une priorite majeure du traitement clinique anticancereux. Dans cette optique, nous developpons au laboratoire des strategies innovantes et efficaces pour moduler le phenotype mdr en agissant non pas sur la proteine elle-meme mais sur son gene. Ces approches sont basees sur l'utilisation de leurres transcriptionnels (destines a devier la fixation de proteines regulatrices sur ces leurres plutot que sur leur region regulatrice) et de ribozymes (petits arn capables de cliver l'arn messager du gene mdr1) pour reduire l'expression de la p-gp. Les resultats positifs de modulation obtenus avec les leurres transcriptionnels sur les modeles cellulaires construits au laboratoire ont ete transposes avec succes a des cellules tumorales mdr in vitro et seront testees prochainement sur des cellules in situ. L'issue de ces tests permettra d'envisager serieusement l'usage de ces approches pour le traitement clinique des cancers. De plus, afin de mieux comprendre la regulation de la transcription du gene mdr1, nous avons isole et identifie une proteine qui interagit specifiquement avec une region regulatrice specifique du gene mdr1, appelee med-1. Le role de cette region consisterait a initier correctement la transcription du gene. Nous avons identifie cette proteine par spectrometrie de masse maldi-tof comme etant la proteine lrp130. Nous avons egalement entrepris l'etude du role de cette region