Expression de la transferrine humaine dans le systeme nerveux central : etude de sa regulation genique et de son role physiologique

• Auteur / Autrice : MARIA CARLA SALEH
• Direction : Mario M. Zakin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La transferrine (tf), proteine qui transporte le fer dans le plasma chez les vertebres, est majoritairement synthetisee par le foie puis secretee dans la circulation sanguine. La tf est aussi synthetisee par les oligodendrocytes ou elle constitue un marqueur precoce de differenciation. Afin de mieux comprendre les mecanismes de regulation de l'expression de la tf dans le systeme nerveux central, nous avons etudie celle-ci dans la lignee cellulaire d'oligodendrocytes humains hog. Contrairement a la proteine synthetisee par les hepatocytes ou par les cellules de sertoli, la tf n'est pas secretee par les cellules hog ni par des cultures primaires d'oligodendrocytes de rat. Nous avons demontre que la tf est localisee dans le cytosol et que cette localisation est due a la presence d'un transcrit specifique issu d'un epissage alternatif qui elimine le peptide signal. Ces resultats suggerent l'existence d'une difference fonctionnelle entre la tf synthetisee par le cerveau et celle synthetisee par d'autres organes comme le foie et les testicules. La tf semble impliquee dans la myelinisation et dans la maturation oligodendrogliale. Pour analyser le role de la tf dans le processus de myelinisation, nous avons genere des souris transgeniques surexprimant la tf dans le systeme nerveux central. Ces souris se caracterisent par une extension de la matiere blanche accompagnee d'une augmentation de l'expression de marqueurs de la myeline. Cette derniere, analysee par microscopie electronique, presente des alterations de structure alors que les axones semblent fonctionnels et ont un diametre augmente. Les souris transgeniques presentent un comportement normal et une coordination motrice amelioree. C'est le premier modele d'animaux ayant une myeline desorganisee accompagnee d'une meilleure coordination motrice. Ces resultats suggerent que la tf est un candidat potentiel pour le traitement de troubles lies aux problemes de myelinisation.