Thèse soutenue

Rôle du récepteur D3 de la dopamine dans la sensibilisation comportementale a la lévodopa dans un modèle de rat hémiparkinsonien
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Auteur / Autrice : Régis Bordet
Direction : Jean-Charles Schwartz
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Paris 11
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Costentin, Bertrand Bloch, Bernard Dupuis, Jean-Charles Schwartz, Alain Berdeaux
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Costentin, Bertrand Bloch

Résumé

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Si les rôles respectifs des récepteurs D1 et D2 de la dopamine ainsi que des neuropeptides striataux dans le phénomène de sensibilisation comportementale à la lévodopa dans le modèle de rat lésé à la 6-hydroxydopamine ont été étudiés, les modifications observées sont souvent contradictoires et ne permettent pas de rendre compte de l'ensemble des mécanismes du phénomène. Compte tenu de sa régulation paradoxale et de son rôle fonctionnel dans la locomotion, nous nous sommes intéressé à l'effet de la lévodopa sur l'expression du récepteur D3 et à son rôle potentiel dans la sensibilisation comportementale dans un modèle de rat hémiparkinsonien. Nous avons mis en évidence, du côté de la lésion, sous l'effet de l'administration semi-chronique de lévodopa, une induction ectopique de l'expression du récepteur D3, dans le striatum dorsal, le coeur du noyau accumbens et dans la pars reticulata de la substance noire, zones qui en sont habituellement dépourvues, tandis que la lévodopa permettait de compenser dans l'écorce du noyau accumbens la baisse d'expression induite par la lésion. Nous avons montré qu'une stimulation pulsatile, par la lévodopa, du récepteur D1 était nécessaire à l'induction de l'expression du récepteur D3 dans le caudé-putamen. L'induction du récepteur D3 par la lévodopa nécessitait l'existence préalable d'une lésion des voies dopaminergiques et non d'une simple déplétion en dopamine. L'induction du récepteur D3 et le développement de la sensibilisation comportementale étaient parallèles dans le temps suggérant un lien entre les deux phénomènes. Le blocage du récepteur D3 par un antagoniste préférentiel permettait d'annuler l'expression de la sensibilisation comportementale. Cette sensibilisation n'apparaissait pas en cas d'administration d'agents pharmacologiques abolissant totalement ou partiellement l'induction du récepteur D3 dans le caudé-putamen dénervé. Cette induction du récepteur D3 intéressait principalement les neurones de la voie striato-nigrique, exprimant la substance P et la dynorphine. Cette induction préférentielle dans la voie striatonigrique était parallèle à l'apparition d'un déséquilibre entre les niveaux d'expression des deux neuropeptides, dont témoignait une augmentation progressive du rapport dynorphine/substance P, résultant principalement d'une baisse d'expression de la substance P dans le caudé-putamen. Ce déséquilibre était également parallèle à la sensibilisation comportementale, suggérant un lien que démontrait l'absence de déséquilibre dynorphine/substance P en cas d'administration d'agents pharmacologiques abolissant totalement ou partiellement l'induction du récepteur 03 et la sensibilisation comportementale. Bien que des données préliminaires obtenues post-mortem chez des malades parkinsoniens ne permettent pas de conclure à un rôle du récepteur D3 dans les dyskinésies à la lévodopa, la modulation pharmacologique de ce récepteur comme celle des neuropeptides striataux constitue une voie thérapeutique potentielle dans la maladie de Parkinson.