Étude des mécanismes biologiques associés à la réponse à la radiothérapie par mini-faisceaux de protons (pMBRT)

Study of biological mechanisms associated to the response to proton minibeam radiation therapy (pMBRT)

• Auteur / Autrice : Sarah Potiron
• Direction : Gilles Créhange, Yolanda Prezado, Marjorie Cachau-Juchaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique et imagerie médicale
• Date : Soutenance le 01/12/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, radiobiologie et cancer (Orsay, Essonne ; 2010-....) - Laboratoire d'imagerie translationnelle en oncologie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sciences de l'ingénierie et des systèmes (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jason Parsons
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brita Singers Sørensen, Siamak Haghdoost, Michele Mondini, Jean-Louis Habrand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jason Parsons, Brita Singers Sørensen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunomodulation

Réponse immunitaire

Tumeurs cérébrales

Cancer -- Radiothérapie

Protonthérapie

Imagerie médicale

Mots clés libres

Protonthérapie

Radiothérapie par mini-faisceaux

Tumeurs cérébrales

Réponses immunitaires

Proton therapy

Minibeam radiation therapy

Brain tumors

Immune responses

Résumé

Le cancer demeure l'une des principales causes de mortalité mondiale. S'il peut être traité par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (RT), certaines tumeurs, notamment cérébrales, restent difficiles à traiter en raison de leur localisation, de leur agressivité et de leur résistance aux traitements. Améliorer les thérapies anticancéreuses constitue donc un enjeu majeur pour la médecine. La RT utilise des rayonnements (tels que les rayons X) pour endommager l'ADN des cellules tumorales, stoppant alors leur prolifération et division. Elle peut toutefois endommager les tissus sains avoisinants, provoquant des effets secondaires, d'où l'essor d'approches innovantes comme la radiothérapie spatialement fractionnée (SFRT). Parmi elles, la radiothérapie par mini-faisceaux (MBRT) emploie de fins faisceaux parallèles, disposés en « code-barres », créant une alternance de zones recevant de fortes et faibles doses. L'objectif est d'éradiquer la tumeur tout en permettant aux tissus sains situés dans les zones de faible dose de se réparer. Les protons apportent un avantage physique en concentrant la dose dans la tumeur tout en limitant la dose à l'entrée des tissus (comme la peau). Les combiner à la MBRT, devenant alors la radiothérapie par mini-faisceaux de protons (pMBRT), associe ainsi la modulation spatiale des doses aux bénéfices dosimétriques des protons. Au cours de ma thèse de doctorat, j'ai évalué la pMBRT dans un modèle animal expérimental de glioblastome, l'une des tumeurs cérébrales les plus agressives. J'ai étudié des aspects biologiques clés, du contrôle tumoral au microenvironnement tumoral et aux échanges intercellulaires post-irradiation, en comparant ces effets à ceux de la protonthérapie conventionnelle utilisant une distribution de dose homogène. Mes travaux ont montré que la réponse à la pMBRT est moins dépendante de l'oxygène qu'une distribution homogène de la dose, un paramètre clé de l'efficacité de la RT, et qu'elle peut induire des réponses immunitaires plus robustes et durables contre la tumeur. J'ai également analysé la manière dont les cellules tumorales et cérébrales normales réagissent et communiques, notamment via de minuscules « messages » biologiques appelés vésicules extracellulaires. Ces résultats suggèrent que la modulation spatiale ne se limite pas à l'effet de destruction direct contre la tumeur mais modifie aussi la façon dont le microenvironnement tumoral, le système immunitaire et la vascularisation réagissent. Dans l'ensemble, ma thèse montre que la pMBRT apparaît comme une thérapie de nouvelle génération potentielle pour les tumeurs cérébrales, combinant une précision accrue dans le ciblage tumoral avec des effets biologiques uniques. Bien que des études complémentaires soient nécessaires avant de l'utiliser en pratique clinique courante, c'est une avancée prometteuse vers des traitements plus sûrs et plus efficaces.

Cancer remains one of the leading causes of death worldwide, affecting millions of people each year. Although many cancers can be treated with surgery, chemotherapy, and radiation therapy (RT), certain types of tumors, such as brain tumors, remain particularly challenging to treat due to their location, aggressive growth, and resistance to treatment. Improving cancer therapies is therefore a major challenge for medicine. RT works by using high-energy radiation (such as X-rays) to damage the DNA of cancer cells, preventing them from proliferating and dividing. However, radiation can also affect surrounding healthy tissue, causing side effects. Innovative and unconventional techniques have therefore emerged, such as spatially fractionated radiation therapy (SFRT). Among these, minibeam radiation therapy (MBRT) uses small, parallel beams arranged like the lines of a barcode. This creates alternating areas of high and low radiation doses in the treated region. The goal is to destroy the tumor while allowing healthy tissue in the low-dose areas to repair itself, which could reduce side effects. Another treatment method is the use of protons, which allows the majority of the dose to be delivered to the target volume, i.e. the tumor, while limiting the dose delivered to the surrounding tissue, thereby protecting the skin, for example. To this end, combining protons with MBRT means combining the spatial distribution of doses with the physical advantages of protons, which deposit most of their energy directly in the tumor while delivering a low dose at the entrance. This combination is called proton minibeam radiotherapy (pMBRT). During my doctoral thesis, I studied how this technique works in an experimental animal model of glioblastoma, one of the most aggressive brain tumors. I explored several key biological aspects of pMBRT, from its effect on tumor control to its impact on the tumor microenvironment and on the molecules that cells exchange after irradiation. This biological response was then compared to the well-known biological mechanisms of conventional proton therapy, using a uniform dose delivery pattern routinely employed in clinical practice. My work as shown that pMBRT is less dependent on oxygen than on homogenous dose distribution, a key factor in the effectiveness of RT, and that it can activate stronger and more durable immune responses against the tumor. I have also studied how tumor cells and normal brain cells react and communicate after treatment, particularly via tiny biological “messages” called extracellular vesicles. These results suggest that the specific dose distribution pattern not only directly destroys the tumor, but also alters how the tumor microenvironment, immune system, and vascular respond. Overall, my thesis shows that pMBRT has the potential to become a next-generation therapy for brain tumors, combining increased precision in tumor targeting with unique biological effects. Although further research is needed before it can be used in routine clinical practice, it is a promising step toward safer and more effective treatments.