Echanges dynamiques du carbone pour le marquage isotopique d'amides et d'esters

Dynamic carbon exchanges for isotopic labelling of amides and esters

• Auteur / Autrice : Quentin Lemesre
• Direction : Davide Audisio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 15/10/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Mathieu Sauthier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Fouquet, Jean-Marc Campagne, Marine Desage-El Murr
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Fouquet, Jean-Marc Campagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiochimie

Carbone -- Isotopes

Traceurs radioactifs

Transamidation

Catalyse organométallique

Mots clés libres

Chimie organique

Catalyse

Marquage isotopique

Carbone-14

Amides

Organic chemistry

Isotopic labeling

Catalysis

Carbon-14

Amides

Résumé

Le marquage isotopique est une technique essentielle en chimie médicinale, pharmacocinétique et imagerie, permettant le suivi précis de molécules au sein d'organismes vivants. En particulier, le marquage au carbone-14 reste incontournable pour les études ADME. Toutefois, les méthodes classiques de synthèse de composés marqués sont souvent longues, coûteuses et peu durables.Dans ce contexte, cette thèse explore de nouvelles approches de marquage tardif reposant sur des échanges dynamiques de groupements carbonés au sein de motifs fonctionnels communs tels que les amides et les esters. Deux stratégies complémentaires ont été développées.Le premier projet porte sur une réaction de transamidation permettant le marquage isotopique des amides tertiaires par échange de la partie amine via des amines marquées isotopiquement. Cette méthode s'est révélée efficace, large en substrats et compatible avec des conditions douces.Le second projet propose un échange isotopique du carbonyle des esters et amides activés, médié par le nickel. Une étude mécanistique approfondie a permis de mieux comprendre les étapes clés du processus, et d'adapter la méthode à un système en double chambre compatible avec le [¹⁴C]CO₂.Ces travaux ouvrent la voie à des stratégies de marquage plus simples, rapides et durables pour des applications en chimie pharmaceutique.

Isotopic labeling is a key technique in medicinal chemistry, pharmacokinetics, and imaging, enabling the precise tracking of molecules in biological systems. In particular, carbon-14 labeling remains essential for ADME studies. However, traditional synthesis routes for labeled compounds are often lengthy, costly, and resource-intensive.This thesis explores new late-stage labeling strategies based on dynamic carbon group exchanges within common functional groups such as amides and esters. Two complementary approaches have been developed.The first project focuses on a transamidation reaction, allowing isotopic labeling of tertiary amides via exchange of the amine moiety using isotopically labeled amines.This method proved efficient, broad in substrate scope, and compatible with mild reaction conditions.The second project involves a carbonyl exchange of activated esters and amides mediated by nickel. An in-depth mechanistic study shed light on the key steps of the process, and the method was successfully adapted to a dual-chamber system compatible with [¹⁴C]CO₂ as an isotopic source.These studies pave the way for more straightforward, faster, and sustainable carbon isotope labeling strategies for pharmaceutical applications.